1. ĐẠI CƯƠNG
Đau thắt ngực ổn định mạn tính là biểu hiệnlâm sàngcó triệu chứng thường gặp nhất của bệnh tim thiếu máu cục bộ và việc điều trị bệnh lý này là một vấn đề cần được ưu tiên.
Các hướng dẫn thực hành lâm sàng hiện hànhkhuyến cáo điều trị giảm đau ngực để kiểm soát triệu chứng trước khi xem xét tái thông động mạch vành. Tuy nhiên, tái thông động mạch vành bằng can thiệp động mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu động mạch vành được chỉ định ở các bệnh nhân hẹp động mạch vành có ý nghĩa để giảm thiếu máu cục bộ cơ tim và biểu hiện lâm sàng nặng. Các thuốc chống đau thắt ngực được chấp thuận điều trị vì cải thiện tổng thời gian gắng sức cùng với giảm tần suất cơn đau ngực mỗi ngày so với giả dược và/hoặc tương đương với hoạt chất khác. Các kết cục tim mạch mặc dù được ủng hộ cao nhưng không phải là tiêu chuẩn bắt buộc để chấp thuận sử dụng một thuốc tim mạch. Các thuốc chống đau thắt ngực chưa chứng minh giảm được tử vong tim mạch hoặc tỉ lệ nhồi máu cơ tim. Khi các bệnh nhân được điều trị tối ưu, tỉ lệ tử vong do đau thắt ngực ổn định thấp, điều này có thể giải thích tại sao tất cả các thử nghiệm cải thiện tiên lượng đều cho kết quả âm tính. Các hướng dẫn khuyến cáo tiếp cận lựa chọn thuốc chống đau thắt ngực hàng thứ nhất và hàng thứ hai dựa vào truyền thống và kinh nghiệm chuyên gia hơn là dựa vào chứng cứ. Phương pháp tiếp cận này bị đặt nghi vấn trong những năm qua. Các thuốc chống đau thắt ngực mới được phân loại hàng thứ hai có nhiều dữ liệu lâm sàng mới dựa vào chứng cứ ủng hộ sử dụng nhóm thuốc này hơn các thuốc hàng thứ nhất truyền thống. Một vấn đề trong thực hành lâm sàng là sự phối hợp hai hoặc ba thuốc chống đau thắt ngực thường dựa vào ý kiến chuyên gia và không liên quan với cơ chế sinh lý bệnh. Do đó, điều trị giảm đau thắt ngực tối ưu thay đổi đáng kể giữa các quốc gia và phần lớn bác sĩ điều trị bệnh nhân theo ý kiến riêng của họ. Một nhóm chuyên gia với nhiều kinh nghiệm và quan tâm về đau thắt ngực ổn định đã họp tại Đại học Ferrara, Italy để thảo luận về tiếp cận cá thể hóa điều trị nội khoa đau thắt ngực ổn định dựa vào sinh lý bệnh và các bệnh đồng mắc [100]. Phương pháp tiếp cận ‘kim cương’ này có thể phù hợp hơn các khuyến cáo hiện tại để hướng dẫn các bác sĩ lâm sàng chọn lựa chế độ thuốc thích hợp nhất trong đơn trị liệu hoặc phối hợp thuốc đối với từng bệnh nhân (Hình 1) [100].
2. SINH LÝ BỆNH CỦA ĐAU THẮT NGỰC ỔN ĐỊNH MẠN TÍNH
Nhiều cơ chế sinh lý bệnh khác nhau có thể gây ra thiếu máu cục bộ cơ tim và triệu chứng đau thắt ngực (Hình 2). Đau thắt ngực ổn định mạn tính có thể được chia thành ba nhóm chính: đau thắt ngực ổn định, đau thắt ngực do co thắt động mạch vành và đau thắt ngực do vi mạch. Đau thắt ngực ổn định xảy ra khi thiếu máu cục bộ cơ tim bị gây ra bởi hẹp cố định một hoặc nhiều động mạch vành thượng tâm mạc do xơ vữa động mạch.
Trong một số trường hợp, đau thắt ngực có liên quan với co thắt động mạch vành và rối loạn chức năng chuyển hóa. Đau thắt ngực do co thắt động mạch vành xuất hiện khi thiếu máu cục bộ cơ tim bị gây ra bởi co thắt động mạch vành có hoặc không có rối loạn chức năng nội mô.
Đau thắt ngực do vi mạch đề cập đến trường hợp không có tắc nghẽn động mạch vành thượng tâm mạc. Thiếu máu cục bộ cơ tim trong trường hợp này xảy ra do rối loạn chức năng vi mạch và/hoặc nội mô và viêm.
3. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐAU THẮT NGỰC
Điều trị đau thắt ngực ổn định mạn tính bao gồm thay đổi lối sống, kiểm soát các yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành với các biện pháp điều trị xâm lấn và không xâm lấn [1-4]. Điều trị thuốc có hai mục tiêu chính: thứ nhất là giảm triệu chứng, tăng thời gian đi bộ không đau ngực và cải thiện chất lượng cuộc sống; và thứ hai là phòng ngừa các biến cố tim mạch, chủ yếu là nhồi máu cơ tim và tử vong. Thật không may, các nghiên cứu dựa vào chứng cứ chỉ ra rằng cả hai mục tiêu này không thể đạt được với cùng một nhóm thuốc – điều trị thuốc để phòng ngừa các biến cố tim mạch (aspirin, statin và ức chế men chuyển) không giảm triệu chứng và tương tự điều trị triệu chứng không cải thiện tiên lượng.
Tất cả các hướng dẫn điều trị xem xét chứng cứ từ các dữ liệu thử nghiệm được xuất bản và phân tích gộp của các nghiên cứu khác nhau. Tuy nhiên, trong trường hợp không có các dữ liệu này, các khuyến cáo được đưa ra theo các hướng dẫn trước đó, niềm tin truyền thống và ý kiến của các chuyên gia trong ủy ban soạn thảo. Do đó, một số hướng dẫn không dựa vào chứng cứ. Sự thiếu dữ liệu khách quan, đáng tin cậy dẫn đến mức độ khuyến cáo thấp. Sự thiếu dữ liệu khách quan đặc biệt có ý nghĩa đối với các hướng dẫn điều trị đau thắt ngực [5-8]. Các khuyến cáo AHA/ACC [2], ESC [1] và NICE [4] đề nghị điều trị lựa chọn hàng thứ nhất là nitroglycerine tác dụng ngắn hoặc ngậm dưới lưỡi, ức chế beta và ức chế canxi. Ivabradine, nicorandil, ranolazine, và trimetazidine được dành cho các bệnh nhân có chống chỉ định hoặc không dung nạp với thuốc hàng thứ nhất, hoặc vẫn còn triệu chứng mặc dù dữ liệu lâm sàng dựa vào chứng cứ của các thuốc hàng thứ hai cập nhật và sẵn có hơn các thuốc hàng thứ nhất. Nghiên cứu so sánh đối đầu giữa các nhóm thuốc hàng thứ nhất và hàng thứ hai không được thực hiện để chứng minh tính ưu việt của nhóm thuốc này so với nhóm kia về tác dụng giảm đau thắt ngực. Hơn nữa, điều trị hai thuốc và thỉnh thoảng ba thuốc với các nhóm thuốc khác nhau thường cần thiết và các hướng dẫn không cung cấp chỉ định phối hợp tối ưu. Tuy nhiên, y văn rõ ràng cho thấy rằng một số thuốc có những đặc điểm chuyên biệt (ngoài tác dụng chống đau thắt ngực) cho phép chọn lựa điều trị tốt nhất theo cơ chế sinh lý bệnh đặc hiệu hoặc bệnh đồng mắc và/hoặc các yếu tố nguy cơ. Tiếp cận “kim cương” là một khung tham khảo để cá thể hóa điều trị sử dụng các thuốc chống đau thắt ngực đã có, giúp các bác sĩ lâm sàng chọn lựa thuốc tốt nhất cho các bệnh nhân.
Phối hợp hai hoặc ba thuốc chống thiếu máu cục bộ với tác dụng bổ sung hoặc cộng hợp thường cần thiết để kiểm soát hiệu quả các triệu chứng. Cách phối hợp thuốc này cũng nên được điều chỉnh theo loại đau thắt ngực ổn định và từng cá thể bệnh nhân (Hình 1). Dưới đây là thông tin về trimetazidine và ivabradine, các loại thuốc chống đau thắt ngực đã được chứng minh hiệu quả và tính an toàn qua các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu thế giới thực và thường được dùng trong thực hành lâm sàng.
TRIMETAZIDINE
Trimetazidine là dẫn xuất piperazine. Trimetazidine tăng dung nạp của tế bào với thiếu máu cục bộ bằng cách ức chế 3-ketoacyl-CoA thiolase ở ty thể và do đó tăng chuyển hóa glucose. Vì thế, trimetazidine tác động trực tiếp đưa pyrovate vào ty thể, dẫn đến sản xuất ít proton và acid lactic từ cơ tim thiếu máu cục bộ và nhiều ATP hơn từ bào tương trong điều kiện kỵ khí. Kết quả của tác dụng này là giảm oxy hóa acid béo và tăng sử dụng glucose bởi cơ tim thiếu máu cục bộ [66]. Những ảnh hưởng chuyển hóa này đã được khẳng định trong tình huống lâm sàng khi điều trị trimetazidine trong 3 tháng tăng 33% nồng độ phosphate năng lượng cao ở cơ tim của bệnh nhân suy tim [67]. Các tác dụng giảm đau thắt ngực trên lâm sàng của trimetazidine đã được kiểm định trong các nghiên cứu ở bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim mạn tính như đơn trị hay phối hợp với ức chế canxi hoặc ức chế beta [68-70]. Nhìn chung, tác dụng phụ liên quan điều trị nhẹ và dung nạp tốt, chủ yếu gồm rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn và đau đầu nhẹ. Tuy nhiên, trimetazidine không được khuyến cáo ở các bệnh nhân bệnh Parkinson, hội chứng Parkinson, và các rối loạn vận động liên quan khác hoặc ở các bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh lọc creatinine < 30 ml/phút).
Những điểm chính của trimetazidine:
vTrimetazidine là thuốc điều hòa chuyển hóa không gây ra các ảnh hưởng huyết động. Do đó, không như tất cả các thuốc chống đau thắt ngực hàng thứ nhất và hàng thứ hai khác, trimetazidine không ảnh hưởng nhu cầu oxy nhưng cải thiện hiệu suất chuyển hóa của tế bào cơ tim thiếu máu cục bộ.
vTrong một phân tích gộp, trimetazidine cải thiện có ý nghĩa dung nạp gắng sức, số cơn đau thắt ngực mỗi tuần và giảm sử dụng nitrat tác dụng ngắn so với giả dược [71]. Các tác dụng giảm đau thắt ngực tương tự với các thuốc chống đau thắt ngực khác [23].
IVABRADINE
Bằng cách ức chế kênh If, ivabradine giảm độ dốc pha khử cực tâm trương chậm của điện thế động ở các tế bào nút xoang, do đó giảm chọn lọc tần số tim. Ức chế If phụ thuộc vào liều sử dụng, và giảm tần số tim với ivabradin nhiều hơn khi tần số tim ban đầu cao, và thấp hơn khi tần số tim ban đầu thấp [45]. Ivabradine không có tác dụng giảm co bóp cơ tim [45]. Giảm tần số tim do ivabradine tương tự như ức chế beta nhưng duy trì dãn động mạch vành trong lúc gắng sức [46]. Ngoài ra, ivabradin tăng dự trữ lưu lượng động mạch vành và tưới máu tuần hoàn bàng hệ, thúc đẩy sự phát triển của tuần hoàn bàng hệ và duy trì chức năng nội mô ở các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định [47,48]. Tác dụng giảm đau thắt ngực của ivabradine đã được báo cáo ở một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so với giả dược/các hoạt chất khác và phối hợp với ức chế beta cũng như ở các nghiên cứu thế giới thực phản ánh thực hành lâm sàng hàng ngày [29],[49]. Tác dụng phụ của ivabradin là nhịp tim chậm và mắt nhìn đom đóm. Sự xuất hiện nhịp chậm được báo cáo ở 2,2-4,2% bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Tỉ lệ nhịp chậm cao hơn nhiều (18,0%) trong thử nghiệm SIGNIFY [39]. Lưu ý là chế độ điều trị trong SIGNIFY (7,5 mg tăng liều đến 10,0 mg 2 lần/ngày) khác đáng kể với thực hành lâm sàng hiện tại, và 4,6% bệnh nhân được điều trị với diltiazem or verapamil, là các chất ức chế trung bình cytochrome P450 P3A4 trong chuyển hóa ivabradine. Sự ức chế này có thể góp phần vào nhịp chậm quá mức. Trong thử nghiệm SHIFT gồm 6.558 bệnh nhân suy tim mạn, mặc dù tình trạng suy yếu của bệnh nhân và 89% bệnh nhân sử dụng ức chế beta, ngưng điều trị do nhịp chậm xảy ra chỉ ở 1% trong toàn bộ dân số. Các triệu chứng thị giác do ivabradine gây ra bởi sự hiện diện của kênh If ở võng mạc gần giống với kênh If của nút xoang. Mắt nhìn đom đóm xảy ra ở 5,4% bệnh nhân, nhẹ và thoáng qua, và hiếm khi dẫn đến ngưng điều trị (< 1%) [39]. Điều trị với ivabradine cũng dường như tăng tỉ lệ tuyệt đối rung nhĩ 0,7% [51]. Phần lớn trường hợp rung nhĩ trong thử nghiệm SIGNIFY [39] là kịch phát và được điều trị theo các hướng dẫn châu Âu hiện hành.
Những điểm chính của ivabradine:
vHiệu quả giảm đau thắt ngực của ivabradine tương tự với các nhóm thuốc chống đau thắt ngực khác [52,53].
vIvabradine mang lại những lợi ích bổ sung khi được sử dụng phối hợp với các thuốc chống đau thắt ngực khác (ngoại trừ diltiazem và verapamil) bao gồm ức chế beta [29].
vTác dụng cộng hợp giữa ức chế beta và ivabradine cho thấy ở các bệnh nhân đang điều trị với ức chế beta vẫn còn triệu chứng, bổ sung ivabradine hiệu quả hơn tăng liều ức chế beta [54].
vDữ liệu thử nghiệm SIGNIFY [39] khẳng định rằng ivabradine cải thiện các triệu chứng đau thắt ngực ổn định nhưng không ảnh hưởng các kết cục ở bệnh nhân với phân suất tống máu thất trái bảo tồn. Ở phân nhóm đau thắt ngực ổn định đã xác định trước (CCS ≥ 2; 12.000 bệnh nhân), tổ hợp kết cục chính gồm tử vong do tim mạch và nhồi máu cơ tim không tử vong có vẻ tăng. Ủy Ban Đánh Giá Nguy Cơ Cảnh Giác Dược của Cơ Quan Dược Châu Âu (European Medicines Agency) kết luận rằng sau khi đánh giá dữ liệu SIGNIFY, liều ivabradine thích hợp (đến 7,5 mg hai lần/ngày) là chọn lựa điều trị hữu ích giảm các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống ở các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định thích hợp với nhịp xoang ≥ 70 lần/phút không thể dung nạp hoặc triệu chứng không được kiểm soát đầy đủ với ức chế beta [55].
vThử nghiệm BEAUTIFUL [56,57] đánh giá ảnh hưởng của ivabradine trên các kết cục lâm sàng. Kết cục chính (phối hợp tử vong do tim mạch và nhập viện do nhồi máu cơ tim hoặc suy tim mới khởi phát hoặc nặng hơn) không được cải thiện bởi ivabradine. Trong một phân tích dưới nhóm đã xác định trước ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính tại thời điểm ban đầu, ivabradine giảm tỉ lệ nhồi máu cơ tim [58].
vPhân tích vào năm 2016 ở các bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ và đau thắt ngực ổn định mạn tính trong thử nghiệm SHIFT cho thấy rằng các lợi ích kết cục của ivabradine được duy trì trong thời gian theo dõi 22,9 tháng.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389