COPD được định nghĩa bằng tình trạng tắc nghẽn luồng khí thở (airflow obstruction) vẫn tồn tại sau khi sử dụng thuốc dãn phế quản, tỷ lệ FEV1 (thể tích thở ra gắng sức trong một giây đầu) / FVC (dung tích sống gắng sức) sau sử dụng thuốc < 0,7. Tỷ lệ này có thể hồi phục so với trước sử dụng thuốc và theo thời gian nhưng không hoàn toàn và thông thường là tiến triển xấu dần.
1. Đặt vấn đề:
COPD được định nghĩa bằng tình trạng tắc nghẽn luồng khí thở (airflow obstruction) vẫn tồn tại sau khi sử dụng thuốc dãn phế quản, tỷ lệ FEV1 (thể tích thở ra gắng sức trong một giây đầu) / FVC (dung tích sống gắng sức) sau sử dụng thuốc < 0,7. Tỷ lệ này có thể hồi phục so với trước sử dụng thuốc và theo thời gian nhưng không hoàn toàn và thông thường là tiến triển xấu dần (1). Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là triệu chứng hô hấp dai dẳng và giảm khả năng gắng sức. Nguyên nhân thông thường là do ô nhiễm khí thở mà trong đó thuốc lá có vai trò rất quan trọng.
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh hiện nay đang được áp dụng dựa trên triệu chứng lâm sàng hô hấp, yếu tố tiếp xúc ô nhiễm và sự hiện diện của tình trạng tắc nghẽn cố định luồng khí thở. Sự thiếu sót trong các tiêu chuẩn chẩn đoán này là ở chỗ nó không phản ánh được trực tiếp đặc điểm tổn thương mô bệnh học vốn rất khác nhau trong COPD, nó không tích hợp được những thay đổi phức tạp về giải phẫu bệnh học ở phổi với các thoái biến chức năng, nó không bao hàm được các kiểu viêm đường thở khác nhau, nó không định nghĩa được các kiểu biến đổi chức năng khác nhau cũng như các biến đổi cấu trúc có thể nhận thấy trên hình ảnh học (2). Việc sử dụng tỷ lệ cố định FEV1/FVC để xác định tình trạng tắc nghẽn luồng khí thở có thể đã tạo ra tình trạng chẩn đoán bệnh quá mức ở người già bình thường và dưới mức ở người trẻ có bệnh nhưng có giá trị FEV1/FVC bình thường (3,4). Mặc dù hiện nay việc điều trị COPD đã được xác định là giúp làm cải thiện triệu chứng, tăng khả năng gắng sức, giảm đợt cấp nhưng lợi ích này vẫn còn quá nhỏ và chỉ giới hạn trong một phân nhóm bệnh nhân (1).
Tình trạng viêm trên đường thở bệnh nhân COPD tỏ ra là cách đáp ứng bất thường đối với tác nhân kích thích mạn tính (thí dụ khói thuốc lá). Cơ chế làm gia tăng tình trạng viêm vẫn còn chưa được biết một cách thấu đáo. Tuy nhiên, ít nhất là một phần, cơ chế này chịu sự tác động của yếu tố cơ địa (di truyền). Bên cạnh đó, các giả thuyết về vai trò của nhiễm khuẩn quần cư (colonization), thiếu hụt anpha1-antitrypsin và sự hình thành phản ứng tự miễn dịch là cơ sở để giải thích những trường hợp COPD không hút thuốc hoặc tình trạng viêm vẫn tồn tại sau khi ngưng hút thuốc lá. Tính không đồng nhất về bản chất bệnh học đã cho thấy cách tiếp cận điều trị theo một chuẩn đơn (thí dụ theo mức độ giảm FEV1) là không hợp lý (5). Tuy nhiên, càng nhiều thông tin cần tích hợp trong phân loại bệnh nhân càng làm cho thực hành trở nên phức tạp, khó thực hiện và không tránh khỏi việc không tuân thủ điều trị theo hướng dẫn (6). Trong một bài báo gần đây (năm 2015), Claudio Tantucci và cs (7) cho rằng trị liệu cần phải hướng tới bản chất bệnh học phổ biến của COPD, độc lập với mức độ giảm FEV1 và mức độ khó thở mạn tính. Trên nền tảng như vậy, việc tập trung xác định nhóm bệnh nhân nhiều đợt cấp và điều trị nhằm làm giảm đợt cấp là một cách nhìn nhận mới về COPD.
Gần đây các tài liệu hướng dẫn (guideline) đã khuyến cáo hướng tiếp cận dựa trên các phân nhóm bệnh nhân có tiên lượng bệnh và đáp ứng điều trị giống nhau. Điều này sẽ giúp nâng cao tính hợp lý và hiệu quả điều trị. Sự hiểu biết về mối tương tác giữa gen - môi trường làm nền tảng giúp giải thích cơ chế kết hợp giữa tác nhân ô nhiễm từ môi trường và phản ứng của cơ thể chủ đưa đến phá hủy, tái tạo và nhiễm khuẩn đã hình thành chiến lược tiếp cận điều trị phù hợp hơn, chiến lược điều trị theo cá thể (personalization of therapies). Nhiều tài liệu hướng dẫn quốc gia và quốc tế đã đi theo chiến lược này. Theo chiến lược này, một mô hình tiếp cận khả thi nhất trong tình hình thực tế Việt Nam (thuốc, năng lực tiếp cận kỹ thuật y tế, cấu trúc của hệ thống chăm sóc và những tác động từ phía người bệnh) cần được xem xét và đề xuất.
2. Viêm, nhiễm trùng, tính tăng phản ứng phế quản và tự miễn dịch trong COPD
Từ nhận thức ban đầu về rối loạn chức năng thông khí kiểu tắc nghẽn đến xem bản chất viêm mạn tính là nền tảng dẫn đến các thoái biến cấu trúc, hình thành triệu chứng, có sự tác động rất khác nhau của yếu tố cơ thể chủ (host factors) (1) là một con đường dài của nhận thức về bản chất bệnh học trong COPD.
Hình 1. Sơ đồ tóm tắt phản ứng viêm và tương tác tế bào khi có tiếp xúc với thuốc lá mạn tính để hình thành tình trạng viêm mạn tính trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Hoạt hóa các bạch cầu trung tính, đại thực bào, các tế bào biểu mô, tế bào đuôi gai, tế bào T, tế bào B, các nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn đường thở dẫn đến giải phóng các cytokine, chemokine và protease. Khuếch đại tín hiệu là rất quan trọng trong việc làm tăng các phản ứng viêm làm nền tảng bệnh học cho COPD. Viết tắt: ab: antibody; Th: T-helper cell; MHC: major histocompatibility complex; TCR: T-cell receptor; CXCL: CXC chemokine ligand; IP: interferon (IFN)-c-inducible protein; CCL: CC chemokine ligand; RANTES: regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted; TSLP: thymic stromal lymphopoietin; IL: interleukin; TNF: tumour necrosis factor; MCP: monocyte chemotactic protein; LT: leukotriene; CRP: C-reactive protein; TGF: transforming growth factor; EGF: epidermal growth factor; VEGF: vascular endothelial growth factor; MMP: matrix metalloproteinase (Nguồn: K.F. Chung et al. Eur Respir J 2008; 31: 1334–1356).
Viêm mạn tính trong COPD:
Viêm mạn tính trong COPD là đặc tính phản ứng của cơ thể biểu hiện bằng sự tập trung của nhiều loại tế bào, gồm neutrophils, macrophages, B-cells, nang lympho (lymphoid aggregates) và CD8+ T-cells, nhất là ở khu vực đường thở nhỏ. Cùng với hiện tượng này, sự tương tác giữa các tế bào, thành phần tế bào dưới tác động của khói thuốc, nhiễm trùng và các sản phẩm từ sự phá hủy cấu trúc đã tạo ra các cơ chế phức tạp duy trì và phát triển tình trạng viêm mà cho đến nay còn nhiều điều chúng ta chưa hiểu rõ (8) (hình 1).
Phá hủy cấu trúc ở tầm phế nang:
Bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) hoạt hóa giải phóng ra các men tiêu hủy chất trun (elastin) của nhu mô phổi. Ở người khỏe mạnh, hoạt động này của BCĐNTT được giữ trong một trạng thái thăng bằng giữa men tiêu hủy protein và men đối kháng (proteinases/ antiproteinases). Sự mất thăng bằng đưa đến phá hủy cấu trúc phế nang được nhận thấy ở những người có thiếu hụt anpha1-antitrypsin, đặc trưng bằng hiện tượng xuất hiện khí phế thũng sớm (9). Tuy nhiên mất thăng bằng proteinases / antiproteinases có phải là cơ chế chính chịu trách nhiệm hình thành khí phế thũng hay không vẫn còn không rõ ràng vì, trong nhiều trường hợp, bệnh nhân không có biểu hiện của mất thăng bằng. Bên cạnh đó, đại thực bào cũng là tế bào có mặt nhiều hơn trên đường thở bệnh nhân COPD giống như BCĐNTT và khi hoạt hóa, tế bào này cũng giải phóng các men tiêu hủy protein (như matrix metalloproteinases, cathepsins và collagenases) làm mất cấu trúc khung gian bào của nhu mô phổi. Ở những trường hợp khí phế thũng, các nghiên cứu còn nhận thấy có hiện tượng các tế bào tăng chết theo chương trình (apoptosis) mà cơ chế có thể do giảm tiếp nhận thông tin từ yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu VEGF (vascular endothelial growth factor), yếu tố giúp duy trì sự sống của tế bào (10,11). Thêm một cơ chế nữa trong sự hình thành mở rộng khoảng khí và khí phế thũng là giảm chất diện hoạt (surfactant) phổi do tế bào phế nang type II tiết ra (12).
Tái tạo (remodeling) đường thở nhỏ:
Thuật ngữ tái tạo đường thở nhỏ muốn nói đến các biến đổi tầm tế bào và cấu trúc thành đường thở. Những thay đổi theo hướng tái tạo có trong COPD bao gồm những thay đổi của cấu trúc bình thường niêm mạc biểu mô lông chuyển (epithelial cilia) và thay vào đó là hiện tượng dị sản gai (squamous metaplasia), quá sản tế bào tiết nhầy, phì đại các tuyến chế tiết dưới niêm mạc, phì đại cơ trơn phế quản, xâm nhập tế bào viêm và xơ hóa cấu trúc thành phế quản (13-15). Đường thở nhỏ là vị trí chủ yếu của cơ chế sinh bệnh tắc nghẽn trong COPD. Tắc nghẽn luồng khí thở là kết quả của cả yếu tố tái tạo, thu hẹp và tích tụ dịch viêm trong lòng đường thở. Những hiện tượng bệnh lý này tăng lên cùng với mức độ nặng của bệnh (16,17). Bên cạnh hiện tượng thu hẹp, bằng kỹ thuật vi CT (microCT) còn cho thấy có sự biến mất của một số tiểu phế quản tận, góp phần làm gia tăng trở kháng đường thở ngoại vi trong COPD (18).
Sự tồn tại mạn tính của vi khuẩn trên đường thở:
Với chức năng là một cơ quan mở, đường thở luôn có sẵn những cơ chế bảo vệ bẩm sinh hay thu được nhằm bảo vệ sự toàn vẹn về hình thái và chức năng trước các tác động thường xuyên của rất nhiều yếu tố từ môi trường. Khói thuốc lá làm giảm năng lực hoạt động chức năng của hệ thống nhầy-lông chuyển (19), tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn xâm nhập và bám dính vào được bề mặt niêm mạc (20), đồng thời cũng làm giảm chức năng bảo vệ của niêm mạc (21,22), trong đó có chức năng thực bào của các đại thực bào (23). Những bất thường của hoạt động bảo vệ này vẫn còn tồn tại ngay cả khi đã ngưng hút thuốc lá (24). Ở bệnh nhân COPD, mặc dù lượng đại thực bào trong đường thở tăng nhưng khả năng thực bào của chúng lại giảm. Đã có bằng chứng trên người hút thuốc lá, khả năng thực bào của đại thực bào giảm đối với H.influenzae và S.pneumoniae so với người không hút thuốc lá (25,26). Khả năng thực bào giảm cùng với các suy giảm khác của chức năng nhầy lông chuyển tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn hình thành màng bám sinh học (biofilm) và vi khuẩn quần cư (colonization). Trên nền tảng này, các kích thích từ nhiễm trùng sẽ góp phần duy trì phản ứng viêm mạn tính trên đường thở (hình 2). Cũng với nền tảng suy giảm năng lực miễn dịch, bệnh nhân COPD có khả năng dễ nhiễm virus có thể do giảm tiết interferon. Mặt khác, nhiễm virus cũng là điều kiện thuận lợi cho nhiễm khuẩn. Sự xuất hiện nhiều hơn tế bào lympho T CD8(+) ở đường thở nhỏ có thể là hậu quả của nhiễm virus tái diễn và colonization
Hình 2. Các biomarker đàm (LTB4 (A), 8-isoprostane (B), MPO activity (C), IL-8 concentration (D), Điểm đàm đục (E) trên bệnh nhân không có colonization H.influenzae, có nhưng không liên tục và có mạn tính. Dữ liệu thể hiện trị số trung bình. (*): p<0,05; (**): p<0,01. Viết tắt: LTB4, leukotriene B4; MPO, myeloperoxidase; IL, interleukin (Nguồn: Ellen Tufvesson và cs. International Journal of COPD 2015:10 881–889)
Tương tác bệnh lý giữa yếu tố cơ thể chủ và tác động của môi trường:
Như vậy trên người COPD, ngay cả khi không hút thuốc lá hay đã ngưng hút thuốc lá, vẫn có hai nguồn kích thích viêm thường trực: các sản phẩm từ sự phá hủy cấu trúc và vi khuẩn tồn tại mạn tính. Trên cơ sở này, hai cơ chế bảo vệ bằng hình thức đáp ứng phân tử sẽ được khuếch đại: cơ chế đáp ứng với các sản phẩm phá hủy, DAMP (damage-associated molecular pattern) và cơ chế đáp ứng với nhiễm khuẩn, PAMP (pathogen-associated molecular pattern)(27). Giảm IgA chế tiết đã được chứng minh là có kết hợp với sự xâm nhập của vi khuẩn vào niêm mạc đường thở và các biến đổi cấu trúc mạn tính (remodeling) (28). Có sự liên quan rất chặt giữa giảm IgAs trên niêm mạc đường thở nhỏ, nhiễm virus tiềm tàng, tăng lympho T CD8 với biến đổi cấu trúc và tình trạng tắc nghẽn đường thở (28). Trong một bài tổng quan, M.G. Cosio Piqueras và cs (năm 2001) (29) nhận định trên người hút thuốc lá, sự hiện diện của T CD8+ tạo ra sự khác biệt giữa người hút thuốc lá COPD và người hút thuốc lá không COPD. Bên cạnh đó, các tác giả cũng cho rằng với cùng một mức độ tắc nghẽn, mức độ viêm và các biến đổi ở đường thở tùy thuộc nhiều vào kiểu hình thành khí phế thũng trung tâm tiểu thùy hay toàn bộ tiểu thùy. Khí phế thũng dạng trung tâm tiểu thùy có biểu hiện biến đổi viêm và thu hẹp lòng đường thở nặng hơn. Như vậy có thể thấy rằng trước những tác động có vẻ như nhau phản ứng xảy ra khác nhau giữa người COPD với người không COPD, khác nhau giữa người COPD này với người COPD khác. Nền tảng của sự khác nhau này là đặc tính viêm và các biến đổi cấu trúc.
Tính tăng phản ứng đường thở trong COPD:
Năm 1961, “giả thuyết Hà Lan” (Dutch hypothesis) lần đầu tiên được Orie và nhóm nghiên cứu công bố. Giả thuyết này cho rằng cả yếu tố di truyền (gen) và yếu tố môi trường quyết định ai là người sẽ bị bệnh đường thở tắc nghẽn và cũng quyết định kiểu hình của bệnh lý này nếu bị bệnh. Cho đến gần đây, cùng với rất nhiều tiến bộ trong kỹ thuật xác định bản chất bệnh học COPD (như kỹ thuật sinh học phân tử, di truyền học, CT scans...), giả thuyết này lại được nhắc đến với nhận định rằng tính thời sự của giả thuyết Hà Lan vẫn còn rất quan trọng. Theo Dirkje S. Postma và cs (năm 2015) (30), khi xem lại giả thuyết Dutch, đã nhấn mạnh 3 vấn đề có liên quan tới việc quản lý và điều trị COPD, đó là: tính tăng phản ứng của đường thở (hyperresponsiveness), viêm tăng BCAT và nhiễm trùng.
Tình trạng tăng phản ứng đường thở (airway hyperresponsiveness, AHR) được định nghĩa là tính thu hẹp lòng đường thở quá dễ hoặc quá nhiều khi có kích thích. Định nghĩa này đã được áp dụng trong hen và rất nhiều bằng chứng cho rằng AHR là hình ảnh bệnh học cốt lõi trong hen. Tuy nhiên AHR còn ít được nghiên cứu và hiểu trong COPD. Trên bệnh nhân COPD, AHR có thể biểu hiện ở trên 60-90% (31-33). Có nhiều bằng chứng cho rằng AHR trong COPD không chỉ đơn thuần phản ánh tình trạng thu hẹp lòng đường thở mà còn thể hiện các bất thường về sinh bệnh học, tạo nên một dạng kiểu hình, ít nhất là ở một số bệnh nhân(34). Trong một phân tích tổng quan, N Scichilone (năm 2006) cho rằng AHR nên được xem xét như là một thành tố quan trọng trong COPD (35). Gần đây, năm 2012, Van den Berge M và cs cho rằng mức độ nặng của AHR trên bệnh nhân COPD kết hợp độc lập với cả các marker đường thở nhỏ (tỷ lệ thể tích cặn/ dung tích phổi toàn bộ) và với cả viêm đường thở (BCĐNTT, lymphocyte và đại thực bào) (32). Như vậy AHR là đặc điểm cung cấp các thông tin kiểu hình và hoạt tính của bệnh. Trong bệnh cảnh COPD, AHR được chứng minh là yếu tố dự đoán tử vong nên chiến lược giảm AHR có thể làm giảm diễn biến tự nhiên của COPD và có thể có lợi từ việc lựa chọn các trị liệu thích hợp (35).
Tăng BCAT:
Viêm tăng BCAT đường thở là biểu hiện trong đa số các trường hợp hen phế quản, đặc biệt là trên những trường hợp không được điều trị bằng corticosteroid (36). Mặc dù mức độ viêm tăng BCAT có kết hợp với triệu chứng, đợt cấp, cũng như với mức độ nặng của tắc nghẽn và AHR nhưng thường là khá thấp (37,38). Điều này gợi ý rằng viêm tăng BCAT mạn tính có thể góp phần trong việc hình thành tái tạo đường thở và phát triển tình trạng tắc nghẽn khi không được điều trị kéo dài (39). Có khoảng 40% bệnh nhân COPD, nhất là những trường hợp có tắc nghẽn đường thở nặng, có biểu hiện tăng tỷ lệ BCAT trong đàm (40-43). Năm 2011, Liesker và cs (44) chứng minh rằng bệnh nhân COPD có BCAT máu tăng >3% sẽ tăng nguy cơ đợt cấp nếu không điều trị ICS so với nhóm không tăng BCAT. Tăng BCAT không phải là hiện tượng chỉ thấy trên bệnh nhân hen và hen-COPD chồng lấp mà còn là marker viêm trong đàm quan trọng trong COPD. Khi phân tích tổ hợp (cluster analysis) các chất trung gian viêm trong đàm trên bệnh nhân hen nặng và COPD trung bình-nặng, Ghebre và cs (năm 2015) (45) xác định đặc tính viêm có sự khác biệt và cũng có cả sự chồng lấp trong hen, COPD. Trong hen có sự tăng ưu thế của BCAT và các trung gian viêm thông qua Th2, trong khi COPD tăng ưu thế các cytokine tiền viêm. Nhóm chồng lấp hen và COPD có biểu hiện lâm sàng viêm phế quản mạn tính, tăng colonization, tăng IL-beta1 và TNF-anpha cũng như tăng BCĐNTT trong đàm. Nhiều nghiên cứu cho rằng tăng BCAT trên bệnh nhân COPD kết hợp với tăng đáp ứng với trị liệu corticosteroid (46-52). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (năm 2007), R. Siva và cs nhận thấy tăng BCAT được điều trị hướng tới làm giảm BCAT trong đàm so với điều trị thường quy theo BTS guideline sẽ làm giảm đợt cấp nặng (p=0.037), nhất là trong nhóm có tăng BCAT trong máu >3% (53). Trong một nghiên cứu khác, cũng thiết kế ngẫu nhiên có đối chứng so sánh hai nhóm đợt cấp COPD tăng và không tăng BCAT (>2% BCAT trong xét nghiệm máu), nhóm chứng được điều trị pretnisolone 2 tuần kèm kháng sinh và nhóm nghiên cứu điều trị kháng sinh có hay không pretnisolone theo hướng dẫn BCAT máu cho thấy điều trị theo hướng dẫn BCAT cho kết quả không thấp hơn điều trị thường quy cả về lâm sàng (chỉ số CRQ) và tỷ lệ thất bại (54).
Viêm và tự miễn:
Thuốc lá hoạt hóa các tế bào có chức năng miễn dịch bẩm sinh (như các tế bào niêm mạc, đại thực bào) một cách trực tiếp hay gián thông qua thông tin phân tử từ các tế bào chịu kích thích quá mức (stressed) hay tế bào chết. Các tế bào đuôi gai (hoạt hóa) có chức năng trình diện kháng nguyên dẫn đến đáp ứng miễn dịch thu được thông qua các tế bào T helper (Th1 và Th17), tế bào CD4 + T, CD8 + độc tế bào, và phản ứng tế bào B, dẫn đến sự phát triển các nang bạch huyết đáp ứng viêm mạn tính. Nhiễm virus và vi khuẩn không chỉ là căn nguyên gây ra đợt cấp mà còn tham gia làm tăng thêm, duy trì tình trạng viêm mạn tính trong COPD ổn định thông qua các cơ chế duy trì viêm mạn tính kể trên.
Vai trò của bệnh học tự miễn dịch trong sự hình thành và tiến triển của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đang ngày càng được xác định. Giả thuyết về cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn là hướng giải thích các câu hỏi: tại sao có người hút thuốc lá bị COPD và có người không bị, tại sao tình trạng viêm vẫn duy trì sau khi đã ngưng hút thuốc lá và cơ chế hình thành đợt cấp COPD là gì. Trên cơ sở có sự hiện diện của cấu trúc lympho B ở bệnh nhân COPD nặng và sự phát hiện ra nhiều tự kháng thể trong huyết thanh ở một nhóm bệnh nhân COPD, COPD đã được xem là bệnh tự miễn (55). Nhiều nghiên cứu đã phát hiện có tự kháng thể kháng cấu trúc trun (antielastin) và đáp ứng Th1, liên quan tới mức độ nặng ở bệnh nhân COPD (56-58). Các kháng thể chống lại tế bào biểu mô nguyên phát đã được ghi nhận ở bệnh nhân COPD nhiều hơn nhóm chứng và kháng thể kháng cơ trơn ở 1/5 số bệnh nhân có tiền sử nhập viện vì đợt cấp và có liên quan tới mức độ nặng của tình trạng tắc nghẽn (56,57). Tuy nhiên mối quan hệ nhân- quả trong sinh bệnh học giữa tự miễn và cơ chế hình thành COPD vẫn còn chưa được xác lập
Theohoihohaptphcm.org
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389