Chẩn đoán phân tử bệnh cơ tim
Theo khuyến cáo của Hội Suy Tim Hoa Kỳ (Heart Failure Society of America), xét nghiệm di truyền phân tử cần được xem xét tiến hành trên cá nhân có triệu chứng bệnh rõ nhất nhằm tạo thuận lợi cho việc tầm soát và xử lý đối với các thành viên khác trong gia đình.
Link phần 2:
https://pkductin.vn/vi/view-626-benh-co-tim-p.2
Cũng theo khuyến cáo này, các chứng cứ ủng hộ cho việc tiến hành xét nghiệm phân tử là rất mạnh đối với bệnh cơ tim phì đại, bệnh cơ tim thất phải sinh loạn nhịp và những bệnh tim di truyền khác có biểu hiện lâm sàng ngoài tim.
Xét nghiệm di truyền phân tử đối với các bệnh cơ tim di truyền chính là việc phát hiện các đột biến gene gây bệnh. Có nhiều phương pháp phát hiện đột biến gene như dHPLC (high performance of liquid chromatography – sắc ký lỏng cao áp), high resolution melting, .. nhưng phương pháp phổ biến nhất là giải trình tự gene (gene sequencing). Phương pháp giải trình tự cho phép xác định thứ tự chuỗi các nucleotide trên mạch DNA tương ứng với một gene. Chuỗi nucleotide này sau đó được đem so sánh với chuỗi nucleotide “lành” (đã được xác định là tương ứng với gene “lành”) ; từ đó nhận diện các nucleotide bị đột biến trong trình tự gene của người bệnh. Trước đây, phương pháp giải trình tự tự động theo nguyên lý Sanger có thể giải được vài trăm ngàn nucleotide mỗi lần chạy. Tuy nhiên, phương pháp Sanger không thật sự hữu dụng đối với nhiều bệnh cơ tim di truyền, như trường hợp của cơ tim phì đại với gần 20 gene “bệnh” đã biết, tương ứng với hơn 1000 exon cùng vô số đột biến trên các exon này. Trong khoảng 8 năm trở lại đây, phương pháp “giải trình tự thế hệ tiếp theo” (next generation sequencing – NGS), có khả năng giải hàng trăm tỉ nucleotide mỗi lần chạy đã được phát triển với thời gian xét nghiệm nhanh và giá thành thấp hơn nhiều so với phương pháp giải trình tự tự động trước đây. Những công trình gần đây sử dụng NGS để nghiên cứu các bệnh cơ tim di truyền trên số lượng lớn bệnh nhân đã tìm lại được những đột biến đã công bố, đồng thời phát hiện nhiều đột biến mới, cho phép dự đoán khả năng gây bệnh của chúng. NGS được đánh giá là có thể áp dụng cho chẩn đoán các bệnh cơ tim di truyền và đã được sử dụng cho mục tiêu này ở nhiều bệnh viện trên thế giới. Hiện nay, các dịch vụ NGS với danh sách các gene liên quan chặt chẽ với các bệnh cơ tim di truyền đã xuất hiện nhằm đáp ứng yêu cầu về chẩn đoán của bác sĩ và người bệnh.
Việc phát triển NGS có ý nghĩa lớn trong chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ tim di truyền, nhưng cách tiếp cận này có những hạn chế cần được hiểu rõ. Không phải đột biến gene nào cũng gây bệnh. Tùy vị trí xuất hiện trên gene, một đột biến có thể gây bệnh, nhưng cũng có thể hoàn toàn trung tính. Hạn chế lớn nhất của NGS là bên cạnh những đột biến gây bệnh đã biết, phương pháp này còn xác định cả những “thể đột biến có ý nghĩa không rõ” (Variants of Unknown Significance - VUS). Khi số ca bệnh được xét nghiệm tăng lên thì số VUS cũng tăng theo, gây khó khăn cho việc phân tích kết quả và xác định ý nghĩa lâm sàng. Nhiều nghiên cứu in silico, cận lâm sàng và lâm sàng hiện nay tập trung vào việc xác định khả năng gây bệnh của các VUS.
Xét nghiệm di truyền có thật sự hữu ích cho bệnh nhân?
Hiện nay, việc phát hiện đột biến gene gây bệnh ở người có triệu chứng nghi ngờ thường có xác suất thành công khoảng 50 %. Xác suất này sẽ tăng dần trong tương lai khi ngày càng có thêm nhiều đột biến gây bệnh mới được xác định. Bệnh cơ tim phì đại là một ví dụ điển hình cho vai trò của xét nghiệm di truyền trong lâm sàng. Khi đã xác định được đột biến gene gây bệnh ở một bệnh nhân thì việc tầm soát bệnh ở thân nhân của người này là điều nên làm, và nên được thực hiện song song với xét nghiệm hình ảnh và điện tim. Thông thường, thân nhân cho kết quả xét nghiệm âm tính với đột biến đã biết sẽ được xem là không mang bệnh. Điều này sẽ cất được một gánh nặng tâm lý và kinh tế lớn. Tuy nhiên, cũng không thể hoàn toàn loại trừ những khả năng khác, tuy xác suất rất thấp, ví dụ như có một đột biến mới xuất hiện ở thân nhân, hoặc thân nhân được di truyền một đột biến thứ hai ngoài đột biến đã biết từ người bệnh. Do đó, các xét nghiệm hình ảnh là rất quan trọng để định bệnh chính xác. Đối với những thân nhân cho kết quả xét nghiệm dương tính, nhất là ở những người trẻ tuổi chưa có biểu hiện siêu âm tim bất thường, họ có thể được theo dõi định kỳ một cách chặt chẽ và can thiệp tiền lâm sàng nếu có thể.
Chẩn đoán phân biệt giữa các bệnh cơ tim là điều cần thiết vì một số đột biến có thể đáp ứng chọn lọc với một số liệu pháp. Như vậy, cùng là triệu chứng phình tâm thất trái, nhưng bệnh nhân Danon do đột biến gene LAMP2 có diễn tiến nhanh và trầm trọng, thường cần được cân nhắc cho ghép tim. Trong khi đó, liệu pháp dành cho bệnh Fabry do đột biến trên gene GLA là liệu pháp enzyme thay thế với a-galactosidase A.
Bên cạnh đó, xét nghiệm di truyền bệnh cơ tim còn được áp dụng vào một số lĩnh vực khác ; như tư vấn di truyền tiền hôn nhân, hay định hướng nghề nghiệp, đặc biệt là những nghề liên quan đến vận động thể lực như vận động viên các môn thể thao cường độ cao. Trong hỗ trợ sinh sản, việc xác định phôi lành trước khi cấy vào tử cung mẹ có thể thực hiện được, tuy với chi phí hiện nay còn rất cao. Trong tương lai, chi phí giảm cùng với sự phát triển công nghệ sẽ có thể biến điều này thành hiện thực.
Một triển vọng đặc biệt lý thú là khả năng ngăn chận diễn tiến bệnh, khi đã được nhận diện chính xác, ở giai đoạn sớm, lúc chưa biểu hiện triêu chứng. Nghiên cứu trên một mô hình chuột nhắt mắc bệnh cơ tim phì đại cho thấy bất thường chuyển hóa can-xi nội bào của cơ tim là một trong những biểu hiệm sớm nhất của bệnh. Việc xử lý tiền lâm sàng các chuột này bằng diltiazem, một thuốc chẹn kênh can-xi dạng L (L-type calcium blocker), khiến các triệu chứng phì đại, rối loạn và xơ hóa giảm hẳn so với lô chứng. Tương tự như vậy, chặn con đường truyền tín hiệu TGF-bbằng losartan, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, cũng cho kết quả tương tự. Các kết quả này đã cho phép tiến hành nghiên cứu thử nghiệm trên người đầu tiên trên bệnh phì đại cơ tim.
Kết luận
Hiểu biết về bệnh cơ tim di truyền ngày càng tăng nhờ các tiến bộ khoa học và kỹ thuật, đặc biệt là các kỹ thuật giải trình tự gene thế hệ mới và các nghiên cứu cơ chế bệnh sinh ở mức phân tử và tế bào. Tuy nhiên, hiện nay việc áp dụng các hiểu biết này vào lâm sàng còn nhiều khó khăn do tính chất phức tạp và chồng lắp của các bệnh này về mặt cơ chế bệnh sinh và sự tồn tại của nhiều thể đột biến chưa rõ ý nghĩa lâm sàng. Hợp tác chặt chẽ giữa các bác sĩ và người làm nghiên cứu cơ bản, giữa các cơ quan nghiên cứu hàn lâm và dịch vụ xét nghiệm nhằm chia sẻ thông tin là điều thiết yếu để lấp dần các lỗ hổng trong chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ tim di truyền. Việc phát triển các công cụ chẩn đoán và tầm soát mạnh ở các nước đang phát triển như Việt Nam là khả thi và có ý nghĩa hữu ích nhất định đối với bác sĩ điều trị cũng như người bệnh và thân nhân. Bên cạnh đó, dữ liệu thu nhận được từ người bệnh sẽ góp phần làm rõ các vấn đề dịch tễ học phân tử của bệnh cơ tim di truyền ở Việt Nam.
PK ĐỨC TÍN
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389