Nitric oxide (NO) là một chất khí và là một chất dẫn truyền thông tin phổ biến trong và giữa các tế bào với nhiều vai trò sinh lý. Vì sự tổng hợp NO tăng lên khi có đáp ứng viêm của cơ thể nên NO có thể sử dụng như là chất đánh dấu thay thế cho viêm cấp và / hoặc mạn tính.
Việc đo lường phân suất nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) nhằm phát hiện viêm đường dẫn khí, từ đó cải thiện chẩn đoán hen bằng cách định rõ đặc điểm bệnh nhân hen có viêm phế quản tăng bạch cầu ái toan. Sử dụng FeNO cải thiện kiểm soát bệnh hen bằng cách điều trị trúng đích. Phương pháp đo FeNO đang được xem như là một phương tiện đánh giá chức năng hô hấp mới, dễ sử dụng, và có thể đo lặp lại nhiều lần. Việc đo NO trong khí thở ra là phép đo duy nhất cho phép (1) phát hiện, (2) định lượng và (3) theo dõi sự thay đổi các quá trình viêm trong suốt tiến trình của nhiều bệnh lý hô hấp khác nhau, trong đó bao gồm bệnh hen thể nhạy corticoid.
Giới thiệu
Nitric oxide (NO) là chất khí sinh học có vai trò sinh lý học lâu đời hơn cả khí oxygen [1]. Với đặc tính hóa học này, NO – vừa được sử dụng ở dạng hít vào và vừa có thể phát hiện trong khí thở ra ở bệnh nhân [2]. Hai mươi năm sau ấn bản đầu tiên của Gustafsson và cộng sự [3], việc đo nồng độ khí NO trong khí thở ra (FeNO) đã trở thành một phương pháp định lượng tình trạng viêm đường hô hấp không xâm lấn đang được sử dụng ngày càng rộng rãi tại các bệnh viện lớn [4, 5]. Trong khoảng 20 năm qua, có gần 3300 bài báo về khí NO được đăng tải trên Pubmed [6], trong đó có gần 2100 bài báo liên quan đến đo NO trong khí thở ra ở bệnh hen [7]. Hai hiệp hội hàng đầu thế giới về hô hấp là Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society – ATS) và Hội Hô hấp Châu Âu (European Respiratory Society – ESR) bao gồm các bác sĩ hô hấp, các nhà dị ứng học, nhà sinh lý học và bác sĩ hô hấp nhi, đã ấn bản những khuyến cáo đầu tiên liên quan đến NO từ năm 1997[8]. Từ đó, các khuyến cáo đã liên tục được cập nhật [9-10], cho thấy tiềm năng rất lớn của phương pháp đo này trong các bệnh lý hô hấp. So với các phương pháp thăm dò chức năng hô hấp hiện tại, thì phép đo NO trong khí thở ra có nhiều ưu điểm rõ rệt hơn nhưng không vì thế mà có khuynh hướng thay thế chúng. Không xâm lấn cho bệnh nhân, dễ thực hiện cho nhân viên y tế (kỹ thuật viên đo chức năng hô hấp và/hoặc bác sĩ), phép đo NO trong khí thở ra là phép đo duy nhất có ưu điểm không xâm lấn và có thể lặp lại nhiều lần để phát hiện viêm đường dẫn khí. Phép đo này hỗ trợ chẩn đoán hen và cho phép dễ dàng xác định kiểu hình hen tốt hơn, đặc biệt là liên quan với khả năng nhạy cảm với điều trị corticosteroid. Do đó, hen là bệnh lý được quan tâm đến nhiều nhất khi nói đến phép đo NO vì nhờ tần suất bệnh hen, cơ chế sinh lý bệnh chủ yếu là viêm mạn tính đường dẫn khí và được điều trị chủ yếu bằng corticoid (hít hoặc uống). Các bệnh lý khác cũng có liên quan và làm thay đổi sự sản xuất NO ở phổi, nhưng tần suất bệnh hiếm gặp hơn, như: bệnh xơ nang [11], rối loạn hoạt động nhung mao [12] và bệnh phổi mô kẽ gây ra do xơ cứng bì toàn thân [13, 14]. Các nghiên cứu đánh giá phép đo NO trong khí thở ra trong các bệnh lý này, mặc dù đang gia tăng về số lượng, sẽ không được phân tích trong bài viết này mà bài viết chủ yếu tập trung vào vai trò của phép đo NO trong khí thở ra ở bệnh nhân hen.
Sinh học của NO
Sinh tổng hợp của gốc NO từ L-arginine và phân tử oxygen, được điều khiển bởi họ enzyme tổng hợp NO (NO synthase, NOS), bao gồm 3 dạng đồng phân (NOS-1, NOS-2 và NOS-3) khác nhau về chức năng, vị trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa (hình 1) [15, 16]. NOS-1 và NOS-3 là đồng phân cơ cấu, trong khi dạng NOS-2 là cảm ứng vì chỉ xuất hiện khi có tình trạng bệnh lý chẳng hạn như sốc nhiễm khuẩn hoặc bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen. Kích thích các đồng phân cơ cấu (NOS-1 và NOS-3) dẫn đến sự sản xuất ngắn hạn NO ở một lượng rất nhỏ với các vai trò sinh lý khác nhau dưới điều kiện sinh lý, từ việc điều hòa trương lực mạch máu đến các cơ chế thần kinh liên quan đến trí nhớ. Do đó, 2 dạng đồng phân này gần như hiện diện khắp nơi và giữ các vai trò sinh lý cơ bản của cơ thể. Ngược lại, một khi có kích thích gen tạo NOS-2 (gen mã hóa cho NOS-2 bình thường không thể hiện trong tế bào), sẽ dẫn đến tổng hợp mới protein này và trở nên hoạt động liên tục một khi xuất hiện. Do đó, hoạt động của NOS-2 chịu trách nhiệm nhiều hơn so với NOS cơ cấu cho sự tăng sản xuất NO. Đường hô hấp là một trường hợp ngoại lệ mà ở đó NOS cảm ứng thường xuyên hiện diện trong biểu mô phế quản, do hậu quả của việc tiếp xúc thường xuyên với các tác nhân môi trường bên ngoài. Điều này giải thích vì sao tồn tại nồng độ NO tương đối cao và có thể đo được trong khí thở ra. Trong điều kiện bình thường cơ bản, các dạng đồng phân protein NOS hiện diện trong các phế nang ở một nồng độ thấp hơn so với trong phế quản. L-arginine còn là chất nền của arginases. Hai con đường (NOS và arginase) liên quan mật thiết và sự giảm NO được ghi nhận trong vài tình huống (mủ phế quản) có thể được giải thích là không chỉ do giảm hoạt động của NOS mà còn do sự tiêu thụ chất nền arginine theo sau sự hoạt hóa arginase. NO vừa là một gốc oxy hóa tự do vừa là một chất cận tiết được tổng hợp bởi đa số các tế bào trong cơ thể. Nhờ vào bản chất hóa học này mà NO tương tự như chất giãn mạch nitro nội sinh có vai trò sinh lý quan trọng giải thích vai trò điều trị của các dẫn xuất nitrate trong hơn một thập kỷ điều trị bệnh lý tim mạch. Sự hiểu biết về vai trò và tầm quan trọng của NO trong sinh lý hô hấp thì mới được phát triển trong thời gian gần đây.
Hình 1 – Ba dạng đồng phân của NO synthases.
Tuy nhiên, hiện nay vẫn còn khá nhiều tranh luận về vai trò thực sự của NO trong việc điều hòa trương lực phế quản và sinh lý bệnh học hen. Các ý kiến này có thể xếp vào 4 nhóm lớn: •NO là chất khí hòa tan cao. Do đó trước hơn hết là một chất trung gian thông tin giữa các tế bào trong đường thở; •NO được tổng hợp từ nhiều tế bào ở phổi (hình 2), đặc biệt ở biểu mô phế quản và các tế bào thần kinh hệ không-cholinergic-không-adrenergic ức chế cây phế quản – phổi; •Cơ trơn phế quản chứa enzyme NO cảm ứng; •Sự sản xuất NO nội sinh có thể bị ảnh hưởng bởi 2 cơ chế chính của nhiều bệnh lý phế quản – phổi: viêm phế quản và hút thuốc lá. Trên thực tế, việc đo NO chỉ đơn giản là phân tích khí NO trong một lần thở ra. Việc phân tích mối tương quan giữa vận tốc lưu lượng dòng khí thở ra với nồng độ NO cho phép xác định nguồn gốc tạo ra NO từ phế quản và trong phế nang và giúp phân biệt nồng độ NO từng phần của 2 thành phần riêng biệt này. Các kỹ thuật đo khác giúp định lượng chính xác hơn và chỉ với thể tích khí lưu thông đang được nghiên cứu phát triển. Công nghệ đo NO đầu tiên (phép đo tham chiếu) sử dụng phương pháp hoá huỳnh quang, bằng cách đếm số photon phát ra từ các phân tử NO2 trong quá trình trở về mức hằng định.
Phân tử NO2 là sản phẩm từ phản ứng hoá học của NO khi tiếp xúc với ozone thừa trong không khí: tín hiệu huỳnh quang đo được tỷ lệ thuận với nồng độ NO trong khí được đo và đơn vị được tính bằng ppb (10-9 L/L: part per billion). Các triển khai lý thuyết sẽ được mô tả chi tiết bên dưới và hầu hết các nghiên cứu ban đầu đều được thực hiện bằng kỹ thuật đo này. Giá thành của các công cụ đo này rất cao, do đó chỉ được trang bị tại một số ít viện trường lớn trên thế giới. Kỹ thuật đo dựa trên phương pháp điện hoá học đã được phát triển sau đó như là một công nghệ thay thế với ưu điểm có thể xách tay, đo 1 lần, với lưu lượng thở ra duy nhất 50 mL/giây và đã được khuyến cáo bởi các hội nghị quốc tế. Phương pháp này ít phù hợp khi đo NO nồng độ thấp. Hiện nay, đã có ít nhất 3 loại thiết bị sử dụng kỹ thuật này được lưu hành trên thị trường. Với giá thành giảm hơn rất nhiều so với thiết bị đầu tiên sử dụng hoá huỳnh quang, máy đo NO thế hệ mới này đã được phổ biến rộng rãi hơn, thậm chí đã được trang bị tại các cơ sở y tế công.
Phép đo NO thở ra
Phép đo NO đặc biệt tùy thuộc vào quan hệ giữa nồng độ NO hay phân suất NO thở ra (FeNO) đo được với lưu lượng thở ra [18, 19]. Mối quan hệ này cho phép giải thích về mặt lý thuyết (mô hình phân tích phụ thuộc) và hiệu quả kỹ thuật (những các điều kiện cho phép so sánh các phương pháp đo).
Các phép đo sử dụng các mô hình trao đổi NO trong đường thở Hầu hết các lý thuyết được triển khai về những mô hình này đều đã được mô tả bởi nhóm tác giả Steven George và độc giả có thể tham khảo các bài báo mô tả các lý thuyết cơ bản này [20]. Trong mô hình được mô tả bởi nhóm tác giả này (hình 3), khí NO sinh ra trong đường hô hấp có nguồn gốc từ 2 thành phần giải phẫu chính: đường thở và phần xa của phổi. Phần có thể co giãn (phần xa của phổi) chứa một lượng NO rất thấp và thay đổi theo chu kỳ hô hấp. Tuy nhiên NO có nguồn gốc từ phần xa của phổi (còn gọi là NO phế nang, alveolar NO concentration, CANO) được xem như hằng định sau 8 – 10 giây ngưng thở hoặc thở ra liên tục vì khi đó sự sản xuất tại chỗ và sự trao đổi qua giường mao mạch đạt được sự cân bằng. Dòng khí lúc này nhận thêm NO trong đường dẫn khí (airway flux NO, J’awNO) khi đi qua các phế quản. Do vậy, sự đóng góp của đường thở được đặc trưng bởi một lượng (J’awNO) tương ứng với vận tốc lưu lượng tối đa NO có thể tạo ra từ phế quản khi không có yếu tố nào cản trở sự vận chuyển NO. Khi lưu lượng thở ra thấp (khoảng 50 mL/giây), NO thu được có nguồn gốc chủ yếu từ phế quản. Một số đại lượng khác phản ánh sự trao đổi NO có thể được xác định và tính toán [20] nhưng không được mô tả chi tiết trong bài viết này.
Những đại lượng này có ưu điểm là không phụ thuộc vào lưu lượng thở ra và ưu điểm của chúng về mặt lý thuyết của chúng cho phép phân định phần NO được tạo ra bởi phần xa của phổi và bởi đường dẫn khí. Do vậy, phương pháp này chính là xét nghiệm chức năng phổi không xâm lấn duy nhất cho phép đánh giá tình trạng viêm ở phần xa của phổi. Trên thực tế, phép đo này đòi hỏi phải thực hiện vài lần thở ra ở nhiều mức lưu lượng hằng định khác nhau, hoặc 1 lần thở ra với lưu lượng giảm dần sau 1 động tác ngưng thở, hoặc 1 lần đo khi hô hấp bằng toàn bộ thể tích khí lưu thông (2 phương pháp sau đòi hỏi phép toán trong môi trường nghiên cứu [21]) bằng các thiết bị hóa huỳnh quang (do nồng độ NO thấp khi vận tốc lưu lượng cao). Mô hình này đã được chứng nhận trên cả người khoẻ mạnh và người có bệnh lý [22-25]. Chìa khoá chủ yếu cần nhớ đó là hầu hết lượng NO trong khí thở ra đo được ở lưu lượng thở ra thấp (50 mL/giây) có nguồn gốc từ đường dẫn khí (phế quản). Trong quá trình dị ứng (có hoặc không kèm hen), sự sản xuất NO đường dẫn khí (J’awNO) tăng lên [26], giải thích cho sự tăng lên của FeNO. Trong bệnh hen, J’awNO (và FeNO) tương quan với viêm đường hô hấp có bạch cầu ái toan [27, 28]. Ở một vài BN hen, có tình trạng tăng NO ở phần xa của phổi (CANO) nhưng điều này cần phải được nghiên cứu làm rõ thêm
Hình 2 – Nguồn gốc tế bào của NO trong đường hô hấp
Theo hoihohaptphcm.org
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389