Vào năm 1823, Jean Baptiste Bouillaud là thầy thuốc người Pháp đầu tiên ghi nhận mối liên hệ giữa ung thư và huyết khối. Đến năm 1865, một thầy thuốc người Pháp khác – Armand Trousseau nhận thấy mối liên hệ giữa ung thư dạ dày và thuyên tắc tĩnh mạch do huyết khối (TTTMHK). Những b
Bệnh lý ung thư thường làm tăng nguy cơ bị TTTMHK vì tình trạng tăng đông. Các bất thường đông cầm máu ở người có bệnh ung thư biến thiên rất rộng, có thể chỉ là biểu hiện bất thường trên các xét nghiệm đông cầm máu mà không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt đến TTTMHK nặng, thậm chí gây tử vong.
TTTMHK thường làm cho việc điều trị bệnh ung thưphức tạp hơn, đặc biệt là trong bối cảnh cần phải phẫu thuậtcủa bệnh ung thư. Nó có thể liên quan đến cả hệ tĩnh mạch và động mạch, nhưng thường gặp ở hệ tĩnh mạch. Thường gặp nhất là huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi.
TTTMHK thường xuất hiện sau khi bệnh ung thư đã được chẩn đoán nhưngnócũng có thể là triệu chứng xuất hiện nhiều tháng hoặc nhiều năm trước khi bệnh ung thư được chẩn đoán. TTTMHK thường được chẩn đoán tình cờ, đặc biệt liên quan đến tĩnh mạch nội tạngnhư tĩnh mạch cửahoặc tĩnh mạch mạc treotràng trên. Thuyên tắc động mạch do huyết khối, như đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim cũng rất thường gặp ở người bệnh ung thư so với dân số chung.
TTTMHKtrên người bệnh ung thư sẽ dẫn đến một số hậu quả quan trọng. Trước tiên, đó là sự liên quan chặt chẽ với tử vong ngắn và dài hạn. Thật vậy, thuyên tắc mạch máu do huyết khốilà nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai ở người bệnh ung thư. TTTMHK cũng có liên quan đến nguy cơxuất huyết cao hơn đáng kể so với những người bệnh không có bệnh ung thư. Cuối cùng, TTTMHK làm tăng gấp 3 lần số ca nhập viện và tổng chi phí chăm sóc sức khoẻ cao hơn. Do đó, việc phòng ngừa và điều trị thíchhợp các trường hợp TTTMHK ở người có bệnh ung thư là rất cần thiết để giảm gánh nặng chongườibệnhung thưnói riêng và hệ thống y tế nói chung.
TTTMHK là một biến chứng thường gặp ở người có bệnh ung thư. Một nghiên cứu lớn dựa trên dân số cho thấy nguy cơ TTTMHK tăng 4 đến 7 lần ở người bệnh ung thư.Phòng ngừa hiệu quả TTTMHK làm giảm bệnh tật, tử vong và cải thiện chất lượng cuộc sống. Tài liệu này cung cấp những thông tin về sinh lý bệnh, phân tầng nguy cơ TTTMHK và đưa ra những hướng dẫn phòng ngừa TTTMHK ở người bệnh ung thư, dựa trên các khuyến cáo hiện có và ý kiến đồng thuận của các chuyên gia.
SINH LÝ BỆNH CỦA TTTMHK Ở NGƯỜI BỆNH UNG THƯ:
TTTMHK ở người bệnh ung thư là hậu quả của sự tương tác giữa tế bào khối u, quá trình đông cầm máu và tân sinh mạch máu. Cơ chế sinh lý bệnh của TTTMHK ở người bệnh ung thư thì phức tạp và vẫn chưa được hiểu rõ. Người bệnh ung thư thường có tình trạng tăng đông do tác dụng hiệp đồng của những yếu tố liên quan đến tam giác Virchow: ứ trệ máu, tổn thương thành mạch và tăng đông.
Ứ trệ máudo người bệnh phải nằm nghỉ tại giường hoặc do khối u chèn ép
Tổn thương thành mạchdo sự xâm lấn của tế bào ung thư, do thuốc hoặc do các can thiệp điều trị khác gây ra.
Tổn thương thành mạch có thể được gây ra do mạch máu bị chèn ép từ bên ngoài bởi khối u, bởi hạch to ở người bệnh ung thư hoặc do sử dụng đường truyền tĩnh mạch trung tâm trong hóa trị liệu.
Hóa trị liệu làm tăng nguy cơ bị TTTMHK gấp 4,5 đến 6 lần, tùy vào thuốc được sử dụng. Truyền Cisplatin và 5-Fluorouracil trong điều trị ung thư đường tiêu hóa, cổ tử cung, phổi và các ung thư khác làm tăng nguy cơ bị TTTMHK. Tương tự, Asparginase, được sử dụng để điều trị bạch cầu cấp nguyên bào lympho (lymphoblastic leukemia) gây ức chế tổng hợp protein, làm giảm nồng độ của các yếu tố chống đông máu và tăng nguy cơ bị TTTMHK. Các tác nhân chống ung thư mới hơn, các thuốc điều hòa miễn dịch như IMiDss, Thalidomide và đồng vận của chúng cũng làm tăng nguy cơ bị TTTMHK.
2.3. Tăng đôngdo giải phóng các yếu tố gây đông máu từ tế bào ung thư, làm ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu và dòng thác đông máu. Những yếu tố đóng vai trò chính gây tăng đông trong cơ chế sinh lý bệnh của TTTMHK ở người bệnh ung thư là yếu tố mô (Tissue Factor: TF), các cytokines gây viêm và tiểu cầu.
TF là một glycoprotein xuyên màng, đóng vai trò quan trọng trong việc gây tăng đông ở người bệnh ung thư. Zwicker và cộng sự ghi nhận 60% người bệnh ung thư kèm TTTMHK có những mẫu mô chứa TF, trong khi chỉ 27% người bệnh ung thư không kèm TTTMHK có những mẫu mô chứa TF và TF làm tăng nguy cơ bị TTTMHK lên gấp 4 lần. TF thường hiện diện với nồng độ cao trong khối u não và u tụy và với nồng độ thấp hơn trong u vú (1). TF là một thụ thể cần cho hoạt tính đông máu của yếu tố VII – là một protease serine khởi đầu cho dòng thác đông máu, làm hoạt hóa các protease serine khác như yếu tố đông máu X, IX, VIII, V và thrombin, làm biến đổi Fibrinogen thành fibrin và hình thành chất nền fibrin. Chất nền này hoạt động như một mạng lưới, bắt giữ tiểu cầu để tạo cục máu đông, góp phần vào việc sửa chữa mô bị tổn thương. Ở người bệnh ung thư, quá trình ly giải cục máu đông bị ức chế do các tế bào khối u tiết ra yếu tố ức chế hoạt hoá Plasminogen (Plasminogen Activator Inhibitor: PAI) 1 và 2, làm giảm hoạt tính tiêu sợi huyết và tăng nguy cơ bị TTTMHK.
Các cytokine gây viêm gồm Prostacyclin và Thromboxane được giải phóng từ tế bào nội mạc bị tổn thương và tế bào ung thư, điều hòa sự kết tập và kết dính của tiểu cầu. Những phân tử này được tổng hợp từ acid arachidonic dưới tác dụng của men Cyclo-oxygenase 1 và 2.
Tiểu cầu đóng vai trò quan trọng gây nên tình trạng tăng đông ở người bệnh ung thư. Thật vậy, các tiểu cầu được hoạt hóa gây kết dính các tế bào khối u vào tế bào nội mạc làm chúng di chuyển xuyên thành mạch dưới tác dụng của men heparanase. Tiểu cầu còn giúp bảo vệ các tế bào khối u khỏi bị tiêu diệt bởi các tế bào miễn dịch bẩm sinh của cơ thể.
CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA TTTMHK Ở NGƯỜI BỆNH UNG THƯ:
Mặc dù bệnh lý ác tính làm tăng nguy cơ bị TTTMHK nhưngcó sự khác biệt đáng kể về nguy cơ giữa các phân nhóm trong dân số này.Nhận diện người bệnh có nguy cơ bị TTTMHK thấp haycao là rất quan trọng để tối ưu hóa giữanguy cơvà lợi ích của điều trị dự phòngTTTMHK ở người bệnh ung thư.
Nhiều yếu tố cần được xem xét khi đánh giá nguy cơ TTTMHK ở người bệnh ung thư và có thể được chia làm 4 nhóm: liên quan đến người bệnh; liên quan đến bệnh lý ác tính, liên quan đến điều trị và liên quan đến các dấu ấn sinh học (hình 1).
Các yếu tố liên quan đến người bệnh gồm: tuổi cao, giới nữ, mập phì (BMI > 35kg/m2), chủng tộc da đen, bệnh đồng mắc (nhất là nhiễm trùng, bệnh phổi và bệnh thận (2)), đột biến gây tăng đông, tình trạng bất động, tiền căn đã bị TTTMHK, suy van tĩnh mạch mạn tính từ trước, nhập viện điều trị… làm tăng nguy cơ bị TTTMHK.
Tuổi cao, ≥ 65 tuổi làm tăng nguy cơ TTTMHK ở người bệnh ung thư nhập viện nhưng không làm tăng nguy cơ ở người bệnh ung thư ngoại trú và đi lại bình thường.
Bệnh nhân ung thư với tiền căn TTTMHK trước đó có nguy cơ bị TTTMHK gấp 6-7 lần người bệnh ung thư không có tiền căn TTTMHK từ trước.
Các yếu tố liên quan đến bệnh lý ác tính gồm: vị trí u, giai đoạn bệnh, mô học của khối u, mức độ biệt hóa của khối u và thời điểm chẩn đoán.
– Vị trí khối u: tần suất TTTMHK ởbệnh nhân ung thư khác nhau giữa các khối u và vị trí khối u thường được xác định là một yếu tố nguy cơ. Các nghiên cứu gần đây cho thấycác khối u có nguy cơ rất cao bị TTTMHK là u ở tụy, não và dạ dày. Ung thư của phổi, thận, đại tràng, tử cung, bàng quang và tinh hoàn thì có nguy cơ cao bị TTTMHK. Nguy cơ TTTMHK thấp là ung thư tiền liệt tuyến và ung thư vú.
– Giai đoạn của bệnh: các nghiên cứu đoàn hệ lớn cho thấy ung thư giai đoạn nặng hay ung thư đã di căn là một yếu tố nguy cơ chính của TTTMHK.
– Mô học của khối u: adenocarcinoma có nguy cơ TTTMHK cao hơn carcinoma của tế bào vảy.
– Mức độ biệt hóa của khối u: nguy cơ TTTMHK cao hơn ở những u biệt hóa kém hoặc không biệt hóa.
– Thời điểm chẩn đoán: nguy cơ TTTMHK ở người bệnh ung thư cao nhất là trong vòng 3 đến 6 tháng sau khi chẩn đoán bệnh.
– Tình trạng diễn tiến của bệnh: bệnh ổn định hay đang diễn tiến.
– Có chèn ép mạch máu do khối u hoặc do hạch to: nguy cơ cao bị TTTMHK.
Các yếu tố liên quan đến điều trị: nhiều chế độ điều trị ung thư bằng phẫu thuật và không bằng phẫu thuật làm tăng nguy cơ bị TTTMHK. Các thuốc điều trị ung thư (hóa trị, hormone, thuốc chống tân sinh mạch máu và thuốc kích thích tạo hồng cầu) và những can thiệp khác (phẫu thuật, đặt catheter tĩnh mạch) đều làm tăng nguy cơ bị TTTMHK.
Điều trị bằng Tamoxifen làm tăng nguy cơ bị TTTMHK, đặc biệt là trong 2 năm đầu tiên và khi kết hợpvới hoá trị.Trong vàinăm qua, với sự ra đời của các thuốc chống ung thư mới, một số tác nhân cũng được ghi nhận làm tăng cao TTTMHK. Thalidomideliên quan với tỷ lệ TTTMHK là 12-28%, khi dùng phối hợp với dexamethasone hoặc hóa trị. Các phác đồ có chứa doxorubicin,bệnh mới được chẩn đoán và bất thường nhiễm sắc thể số 11 là các yếu tố dự báo TTTMHK do thalidomide.Lenalidomide, một dẫn xuất của Thalidomide, cũng làm tăng nguy cơ bị TTTMHK. Tương tự, Bevacizumab, một chất chống tăng sinhmạch máu cũng làmtăng nguy cơ bị TTTMHK. Phòng ngừa TTTMHK thường quy được khuyến cáo cho những người bệnh dùng phác đồ có chứa thalidomide hoặc lenalidomide.
Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm dài hạn trong hóa trị, nuôi ăn đường tĩnh mạch… có thể gây ra huyết khối tại chỗ và thuyên tắc phổi. Những nghiên cứu nhỏ trước đây sử dụng chụp tĩnh mạch như là tiêu chuẩn vàng của TTTMHK ghi nhận tần suất của huyết khối tại chỗ từ 36% đến 66% và giảm xuống còn 9,5% khi dùng warfarin liều thấp và 8% khi dùng heparin trọng lượng phân tử thấp. Sử dụng thuốc kích thích tạo hồng cầu, truyền hồng cầu, truyền tiểu cầu và nhập viện kéo dài là những yếu tố nguy cơ của TTTMHK ở người bệnh ung thư.
Điều trị bằng hormone cho thấy làm tăng nguy cơ TTTMHK ở người bệnh ung thư vú. Một nghiên cứu gồm 705 bệnh nhân hậu mạn kinh được chia ngẫu nhiên dùng tamoxifen hoặc tamoxifen và hóa trị, dẫn đến nguy cơ TTTMHK tương ứng là 1,4% và 9,6%. Nguy cơ dường như thấp hơn đáng kể ở người bệnh tiền mạn kinh, với tần suất tương ứng là 0,8% và 2,8%. Một phân tích gộp cho thấy nguy cơ TTTMHK tăng 2 đến 3 lần khi điều trị bằng tamoxifen hoặc raloxifene đơn độc, so với nguy cơ bị TTTMHK khi điều trị hormone thay thế ở phụ nữ nói chung. Nguy cơ cao hơn nhiều nếu kết hợp tamoxifene và hóa trị.
Các yếu tố liên quan đến dấu ấn sinh học: các dấu ấn sinh học khác nhau như tăng bạch cầu và tiểu cầu, P-selectin, D-dimer và CRP là những yếu tố nguy cơ của TTTMHK ở người bệnh ung thư. Tăng P-selectin hòa tan (một phân tử kết dính tế bào và là dấu ấn sinh học của hoạt hóa tiểu cầu và tế bào nội mạc) và tăng D-dimer – phản ánh hoạt hóa hệ thống đông máu toàn bộ có liên quan đến TTTMHK trong dân số chung và cũng là yếu tố giúp tiên đoán TTTMHK ở người bệnh ung thư.
Việc phân tầng nguy cơ TTTMHK ở người bệnh ung thư là một tiếp cận cần thiết. Vào năm 2008 (3), Khorana và cộng sự đã xây dựng thang điểm đánh giá nguy cơ TTTMHKở những người đã được điều trị bằng hoá trị chống ung thư (Bảng 1). Thang điểm nàyđã được kiểm chứng quốc tếvà tiếp tục được sử dụng cho đến ngày nay.Người bệnh được phân tầng vào 3 nhóm tùy theo điểm nguy cơ của họ:
– Nhóm nguy cơ thấp (0 điểm): nguy cơ TTTMHK là 0,3% trong thời gian theo dõi 2,5 tháng
– Nhóm nguy cơ trung bình (1-2 điểm): nguy cơ TTTMHK là 2%
– Nhóm nguy cơ cao (≥ 3 điểm): nguy cơ TTTMHK là 6,7%
Mô hình của Khoranađã được mở rộng bao gồmthêmhai dấu ấn sinh học làD-dimer và P-selectintheo Ay và cộng sự (4)nhưng thang điểm mở rộng này cần phải được kiểm định lại.
Bảng 1: Phân tầng nguy cơ TTTMHK ở bệnh nhân hóa trị
|
Nguy cơ |
Thông số |
Thang điểm |
|
Khorana và cộng sự |
Vị trí khối u: – Nguy cơ rất cao: dạ dày, tụy, u não tiên phát – Nguy cơ cao: phổi, lymphoma, phụ khoa, bàng quang, tinh hoàn, thận |
2 1 |
|
|
Số lượng tiểu cầu trước hóa trị ≥ 350 x 109/L |
1 |
|
|
Hemoglobin < 10g/dl và hoặc sử dụng thuốc kích thích tạo hồng cầu |
1 |
|
|
Số lượng bạch cầu trước hóa trị ≥ 11 x 109/L |
1 |
|
|
Chỉ số khối cơ thể ≥ 35kg/m2 |
1 |
|
|
Tiêu chuẩn đánh giá: – Nguy cơ cao: ≥ 3 điểm – Nguy cơ trung bình: 1-2 điểm – Nguy cơ thấp: 0 điểm |
|
|
Ay và cộng sự |
D-dimer: ≥ 1,44µg/ml |
1 |
|
|
P-selectin: ≥ 53,1 ng/ml |
1
|
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389