Các thuốc kháng vitamin K có nhiều nhược điểm như bắt đầu tác dụng chậm, tương tác với thức ăn và rất nhiều loại thuốc khác, có hiệu quả chống đông không dự báo được, nhu cầu phải theo dõi xét nghiệm INR một cách định kỳ và cửa sổ trị liệu hẹp (phải luôn giữ INR trong khoảng 2,0-3,0, một điều không dễ đạt được trong thực hành).
Dabigatran, một thuốc ức chế trực tiếp thrombin, khắc phục được nhiều nhược điểm của thuốc kháng vitamin K. Dabigatran bắt đầu tác dụng nhanh (30 phút đến 2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450 (do đó không bị nhiều tương tác thuốc như warfarin), được dùng với liều cố định và không cần bất kỳ xét nghiệm đông máu nào để theo dõi việc điều trị.
Nghiên cứu xác lập vị trí của dabigatran trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp là RECOVER. RE-COVER là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi. Đối tượng là 2564 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần hoặc thuyên tắc phổi cấp tuổi ≥ 18 (tiêu chuẩn loại trừ: rối loạn huyết động nặng phải dùng thuốc tiêu sợi huyết, thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút, có thai). Tất cả bệnh nhân được khởi trị bằng thuốc tiêm (heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc fondaparinux) trong ít nhất 5 ngày, sau đó được phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran (150 mg uống 2 lần/ngày) hoặc warfarin (INR đích trong khoảng 2-3) trong 6 tháng. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có triệu chứng tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này. Tiêu chí đánh giá về tính an toàn gồm chảy máu, hội chứng mạch vành cấp, các biến cố ngoại ý khác và xét nghiệm chức năng gan. Kết quả RE-COVER cho thấy tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của 2 nhóm dabigatran và warfarin không khác biệt (2,4% so với 2,1%; HR 1,10 với khoảng tin cậy 95% 0,65 đến 1,84). Tần suất chảy máu nặng của 2 nhóm không khác biệt, tuy nhiên tần suất chảy máu nói chung của nhóm dabigatran thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm warfarin (16,1% so với 21,9%; HR 0,71 với khoảng tin cậy 95% 0,59 đến 0,85) (xem hình 1). Số ca chết, hội chứng mạch vành cấp và có bất thường xét nghiệm chức năng gan của 2 nhóm tương đương nhau.
Hình 1:Tần suất dồn chảy máu trong nghiên cứu RE-COVER. Đường biểu diễn trên cùng là chảy máu nói chung ở nhóm warfarin, đường biểu diễn kế tiếp là chảy máu nói chung ở nhóm dabigatran, 2 đường dưới cùng là chảy máu nặng ở nhóm dabigatran và chảy máu nặng ở nhóm warfarin.
Số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính trong RE-COVER tương đối ít, do đó các nhà nghiên cứu tiếp tục thực hiện thử nghiệm lâm sàng RE-COVER II với thiết kế và tiêu chuẩn chọn bệnh giống RE-COVER. Tham gia RE-COVER II có 2589 bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp (20% trong số này là từ các nước Châu Á, tỉ lệ bệnh nhân Châu Á cao hơn so với trong RE-COVER). Kết quả RE-COVER II cũng tương tự kết quả RE-COVER: tần suất thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này là 2,3% ở nhóm dabigatran và 2,2% ở nhóm warfarin, tần suất chảy máu nặng là 1,2% ở nhóm dabigatran và 1,7% ở nhóm warfarin, tần suất chảy máu nói chung là 15,6% ở nhóm dabigatran và 22,1% ở nhóm warfarin (HR 0,67 với khoảng tin cậy 95% 0,56 đến 0,81). Gộp số liệu của 2 thử nghiệm lâm sàng RE-COVER và RE-COVER II cho kết quả như sau: (1) Tần suất thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này của bệnh nhân dùng dabigatran không khác biệt so với bệnh nhân dùng warfarin (HR 1,09 với khoảng tin cậy 95% 0,76 đến 1,57); (2) Tần suất chảy máu nặng của bệnh nhân dùng dabigatran không khác biệt so với bệnh nhân dùng warfarin (HR 0,73 với khoảng tin cậy 95% 0,48 đến 1,11); (3) Tần suất chảy máu nói chung của bệnh nhân dùng dabigatran thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng warfarin (HR 0,70 với khoảng tin cậy 95% 0,61 đến 0,79).
Như vậy RE-COVER và RE-COVER II đã chứng minh dabigatran có hiệu quả tương đương warfarin và an toàn hơn warfarin khi dùng trong giai đoạn cấp của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch. Tiếp theo kết quả thuận lợi này, các nhà nghiên cứu đã đánh giá lợi ích của dabigatran trong điều trị dự phòng thứ cấp mở rộng qua 2 thử nghiệm lâm sàng mang tên RE-MEDY và RE-SONATE. Cả RE-MEDY lẫn RE-SONATE đều là thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi. Đối tượng là những bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được điều trị chống đông ít nhất 3 tháng. Trong RE-MEDY (n = 2856) bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran (150 mg uống 2 lần/ngày) hoặc warfarin (INR đích trong khoảng 2,0-3,0) trong 18 tháng. Trong RE-SONATE (n = 1343) bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng dabigatran (150 mg uống 2 lần/ngày) hoặc placebo. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết liên quan với biến cố này. Tiêu chí đánh giá về tính an toàn gồm chảy máu nặng và chảy máu có ý nghĩa lâm sàng. Kết quả RE-MEDY cho thấy dabigatran có hiệu quả không thua kém warfarin trong dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (1,8% so với 1,3%; HR 1,44 với khoảng tin cậy 95% 0,78 đến 2,64) và ít gây chảy máu nặng hoặc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng hơn (HR 0,54 với khoảng tin cậy 95% 0,41 đến 0,71). Kết quả RE-SONATE cho thấy dabigatran có hiệu quả cao hơn placebo trong dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (0,4% so với 5,6%; HR 0,08 với khoảng tin cậy 95% 0,02 đến 0,25; P < 0,001). Tần suất chảy máu nặng hoặc hoặc chảy máu có ý nghĩa lâm sàng của nhóm dabigatran cao hơn so với nhóm placebo (5,3% so với 1,8%; HR 2,92 với khoảng tin cậy 95% từ 1,52 đến 5,60), tuy nhiên tần suất chảy máu nặng xét riêng của 2 nhóm không khác biệt (0,3% ở nhóm dabigatran và 0 ở nhóm placebo). Trên hình 2 là tần suất dồn thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết trong nghiên cứu RE-SONATE.
Hình 2:Tần suất dồn thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát hoặc chết trong nghiên cứu RE-SONATE. Đường biểu diễn trên là của nhóm placebo và đường biểu diễn dưới là của nhóm dabigatran.
Với kết quả thuận lợi của 4 nghiên cứu RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY và RE-SONATE, trong năm 2014 dabigatran đã được cả FDA (Food and Drug Administration – Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) lẫn EMA (European Medicines Agency – Cơ quản quản lý thuốc của Châu Âu) chấp thuận cho dùng trong chỉ định điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp (với điều kiện bệnh nhân phải được điều trị bằng thuốc chống đông tiêm trong 5-10 ngày đầu) cũng như điều trị dự phòng thứ cấp mở rộng. Ngày 09/9/2015 Cục quản lý Dược thuộc Bộ Y Tế Việt Nam cũng đã chấp thuận cho dùng dabigatran để “điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp và/hoặc thuyên tắc phổi và ngăn ngừa tử vong liên quan”. Cách dùng dabigatran để điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch và phòng ngừa tái phát rất dễ nhớ và có thể tóm tắt như sau: uống viên 150 mg, 2 lần/ngày (bệnh nhân ≥ 80 tuổi hoặc có dùng đồng thời verapamil được khuyến cáo dùng liều 110 mg, 2 lần/ngày) sau khi đã dùng heparin (không phân đoạn hoặc trọng lượng phân tử thấp) trong ít nhất 5 ngày. Thời gian dùng dabigatran là 3-6 tháng sau biến cố cấp. Thời gian dùng để dự phòng thứ cấp mở rộng là 12-18 tháng. Không được dùng dabigatran nếu thanh thải creatinin của bệnh nhân dưới 30 ml/phút.
PK ĐỨC TÍN
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389