Tóm tắt
Hệ rennin angiotensin aldosterone (RAAS) giữ vai trò trung tâm trong sinh lý bệnh của tăng huyết áp và bệnh lý mạch máu.
Các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (UCMC) làm giảm nồng độ của angiotensin II (AT II), trong khi đó các thuốc ức chế thụ thể angiotensin (UCTT) ngăn chặn sự gắn kết của AT II với thụ thể AT1.Cả UCMC và UCTT đều là những thuốc hạ áp có hiệu quả và có khả năng như nhau về làm giảm nguy cơ đột quỵ - một bệnh lý bị ảnh hưởng bởi huyết áp. UCMC cũng làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong trên những bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao cũng như những bệnh nhân đái tháo đường, cao tuổi, bệnh lý mạch máu và suy tim sung huyết. Ngược lại UCTT không làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim hay tử vong trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh với các thuốc hạ áp khác hay thậm chí với giả dược. Các tổng quan y văn về UCTT bao gồm phân tích gộp hay phân tích gộp hồi quy khẳng định rằng UCTT thiếu những hiệu quả bảo vệ tim mạch như của UCMC, một yếu tố độc lập với hiệu quả hạ áp. Các khuyến cáo lâm sàng, đặc biệt là trên những bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao, nên thể hiện rõ hiệu quả khác biệt trên tim mạch của UCMC và UCTT – UCMC giảm tử vong trong khi UCTT thì không. UCMC nên là thuốc ức chế hệ RAAS được ưu tiên lựa chọn trên những bệnh nhân nguy cơ cao.
UCMC và UCTT (ức chế thụ thể AT 1) là các thuốc hạ áp tác động đến hệ RAAS thông qua tác dụng lên angiotensin II với mỗi thuốc có 1 kiểu tác động riêng. UCMC ức chế sự hình thành AT II trong khi UCTT ngăn chặn sự kích thích thụ thể AT1 của AT II, do đó chúng được xếp 2 nhóm riêng biệt. Cả 2 nhóm thuốc này đều có hiệu quả hạ áp tương tự nhau và có lợi ích trên những bệnh nhân đột quỵ, bệnh thận do đái tháo đường, có triệu chứng suy tim sung huyết và ít nhất là trong các phân tích của các thử nghiệm lâm sàng lớn cho thấy làm giảm tần suất mới mắc đái tháo đường và rung nhĩ. Hiệu quả chung này đã đưa đến nhiều khuyến cáo lâm sàng kết luận rằng UCMC và UCTT tương đương nhau, có thể thay thế nhau và chỉ lựa chọn 1 trong 2; có lẽ được xem như là 1 nhóm dược lý duy nhất – thuốc ức chế hệ RASS. Tuy nhiên kết luận về hiệu quả chung này không đúng trong tất cả trường hợp.
Trong khuyến cáo mới nhất của Hiệp Hội Châu Âu về Tăng Huyết Áp (ESH), phần 5.1.2.4 nói rằng “UCTT có thể có hiệu quả thấp hơn UCMC trong phòng ngừa nhồi máu cơ tim hay tử vong do mọi nguyên nhân”. Phát biểu này còn nhiều tranh cãi. Tuy nhiên, nếu hiệu quả làm giảm huyết áp của UCTT không dẫn đến làm giảm các biến cố tim mạch “nặng” giống như UCMC thì UCMC nên là thuốc ức chế hệ RAAS được lựa chọn đầu tiên trên những bệnh nhân nguy cơ cao. Có những bằng chứng mạnh mẽ và thuyết phục ủng hộ cho kết luận này như một nghiên cứu lâm sàng với khoảng 3 000 000 bệnh nhân. Kết quả vẫn hằng định bất kể là từ các nghiên cứu riêng biệt có so sánh với giả dược hay thuốc khác cho đến các phân tích gộp hay phân tích gộp hồi quy có hiệu chỉnh theo trị số huyết áp : UCMC làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong dựa trên và “độc lập” với hiệu quả hạ áp; trong khi UCTT thì không.
Bài báo này sẽ tập trung vào các biến cố tim mạch “nặng” của các nghiên cứu về UCMC và UCTT – nhồi máu cơ tim và tử vong – trong bối cảnh là đã biết ảnh hưởng của chính hiệu quả hạ áp trên các biến cố này. Đồng thời, các dữ liệu nghiên cứu sẽ được đánh giá trên khía cạnh về thiết kế và phương pháp phân tích thống kê được sử dụng – tiền cứu so với hồi cứu, mù đôi so với mở nhãn, có đối chứng với thuốc khác hoặc giả dược, các phân tích thống kê "vượt trội hơn" hoặc "không thua kém" – với bất kỳ kết luận về hiệu quả điều trị được xác định trên độ mạnh và hạn chế của phân tích thống kê được sử dụng.
Nghịch lý về NMCT của thuốc UCTT – bằng chứng từ 2004
Một bài báo của ban biên tập tờ British Medical Journal năm 2004 (với đồng tác giả là Martin H. Strauss) là tài liệu tham khảo đầu tiên trong y văn gợi ý rằng UCTT không có hiệu quả bảo vệ tim mạch tương tự như UCMC. Những nghiên cứu đầu tiên về thuốc UCTT cho thấy nó không giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim hay tử vong mặc dù chứng minh được có hiệu quả hạ áp và có tính dung nạp tốt. Nghiên cứu VALUE trên dân số lớn bệnh nhân tăng huyết áp đã ghi nhận rằng nhóm bệnh nhân điều trị với Valsartan có tỷ lệ nhồi máu cơ tim cao hơn có ý nghĩa thống kê là 19% so với nhóm bệnh nhân điều trị với thuốc chẹn kênh canxi Amlodipin. Những nghiên cứu khác về thuốc UCTT cũng cho thấy làm tăng nhẹ nguy cơ nhồi máu cơ tim – và tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim này có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu CHARM-Alternative. Có tính hợp lý về sinh học để giải thích hiện tượng này – được thảo luận dưới đây – và được gọi bằng nhóm từ “nghịch lý về nhồi máu cơ tim của thuốc UCTT”.
Bài báo của ban biên tập BMJ gây ra sự tranh cãi dữ dội và được giải quyết 6 tháng sau đó tại hội nghị năm 2005 tại Milan của Hiệp Hội Tăng Huyết Áp Châu Âu. The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration (BPLTTC) đã đưa ra một phân tích gộp hồi cứu song song về thuốc UCMC và UCTT để phân tích sự khác biệt về huyết áp trên nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong – BMV. Cả UCMC và UCTT đều có hiệu quả giống nhau trên việc giảm nguy cơ BMV “phụ thuộc” vào hạ HA. Tuy nhiên, đối với bất kỳ mức độ hạ áp, thuốc UCMC còn làm giảm thêm nguy cơ bệnh mạch vành 9% (p=0,002) và lợi ích này “độc lập” với hiệu quả hạ áp với giảm nguy cơ tương đối BMV 9% ngay cả khi không có bất kỳ hiệu quả hạ áp nào (hình 1) – hiện tượng này cũng được khẳng định trong các nghiên cứu khác. Ngược lại, thuốc UCTT không có lợi ích trên BMV “độc lập” với hiệu quả hạ áp mà còn làm tăng nhẹ nhưng không có ý nghĩa thống kê nguy cơ BMV 7% (95% CI: 24% – 7%, p=NS) (hình 1). Với bất kỳ mức độ hạ áp thì UCMC giảm thêm 15% nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong (p=0,0001) so với UCTT và lợi ích này “độc lập” với hiệu quả hạ áp (Hình 1). Ngược lại, lợi ích giảm nguy cơ đột quỵ và suy tim của UCMC và UCTT thì tương đồng nhau và chỉ phụ thuộc vào hiệu quả hạ áp. Phân tích gộp hồi quy của BPLTTC1 xác nhận giả thuyết được đưa ra trong bài báo của ban biên tập BMJ – UCTT thiếu lợi ích bảo vệ tim như của UCMC trên BMV – do đó khẳng định “nghịch lý về nhồi máu cơ tim của UCTT”.
Những hiệu quả khác nhau của UCMC và UCTT trên tim mạch đã được chứng minh trong một phân tích gộp song song CIRCULATION năm 2006 của nhiều nghiên cứu về UCMC và UCTT (đồng tác giả với các tác giả trên). So sánh có đối chứng với giả dược và các thuốc hạ áp khác (34 nghiên cứu, n=154 943), UCMC so sánh làm giảm nguy cơ tương đối của tử vong chung 9% (p<0,0001) và nhồi máu cơ tim 14% (p<0,001); trong khi đó UCTT (11 nghiên cứu; n=55 050) không những không làm giảm tử vong (OR=1,01; 95% 0,96 – 1,06; p=0,8) mà còn làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim (OR 1,08; 95%CI 1,01 – 1,16, p=0,03) (hình 2). Ngược lại, lợi ích làm giảm nguy cơ các biến cố mạch máu não là như nhau giữa 2 nhóm thuốc và phụ thuộc vào hiệu quả hạ áp. Đồng thời, nguy cơ của tử vong chung, nhồi máu cơ tim và đột quỵ giữa các nhánh so sánh trong phân tích gộp song song về UCMC và UCTT là như nhau (lần lượt là 13% vs 14%; 5,8% vs 6,3%; 4,2% vs 4,4%). Mặc dù các phân tích gộp khác về UCTT không chứng minh được UCTT làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim có ý nghĩa thống kê, nhưng quan trọng hơn là những phân tích này chứng minh được UCTT không làm giảm nhồi máu cơ tim và tử vong – điều này làm bối rối các nhà phân tích.
Angiotensin II (AT II), bradykinin, thụ thể AT1, AT2 – chúng liên kết với nhau như thế nào?
Lợi ích “độc lập” với hiệu quả hạ áp duy nhất của UCMC có cơ chế sinh học hợp lý. UCMC làm giảm angiotensin II – angiotensin II không chỉ đóng vai trò chính trong sinh bệnh của tăng huyết áp thông qua co mạch và giữ nước mà còn có độc tính trực tiếp lên mô ở mạch máu, tim, não và thận. AT II gây ra tổn thương hệ tim mạch do duy trì tăng trưởng tế bào, viêm và xơ hóa; tác động trực tiếp lên sự di chuyển của tế bào cơ trơn, phì đại mạch máu và hình thành lớp phức hợp ngoại bào dẫn đến tái cấu trúc mạch máu và làm rối loạn chức năng tế bào nội mạc. Hiệu quả làm giảm nồng độ AT II của UCMC có thể làm giảm tác hại độc mô trực tiếp của AT II độc lập với hiệu quả hạ áp. UCMC cũng ngăn cản phá vỡ bradykinin, là một chất trung gian quan trọng của tiền thích nghi thiếu máu cục bộ, chức năng nội mô và ly giải fibrin – những yếu tố quan trọng trong bảo vệ tim mạch.
Ngược lại với UCMC, UCTT không làm tăng bradykinin do đó thiếu hiệu quả bảo vệ tim mạch. UCTT không làm giảm nồng độ AT II như UCMC mà chỉ ức chế chọn lọc thụ thể AT1 – nên cả hai nhóm thuốc đều làm giảm tác dụng của AT II nhưng với cơ chế khác nhau. UCTT ức chế thụ thể AT1 làm ức chế vòng phản hồi ngược âm tính dẫn đến làm tăng nồng độ AT II gấp 200% – 300% so với bình thường và gây độc trực tiếp tế bào. Cũng có giả thuyết là việc tăng nồng độ AT II đóng vai trò có lợi thông qua kích thích thụ thể AT2 – cho tác dụng ngược lại với kích thích thụ thể AT1 – gây giãn mạch ngoại biên cũng như hạn chế tăng trưởng tế bào và kháng viêm. Thụ thể AT2 ít được biết tới do ít biểu hiện trên người lớn, hoạt động của nó lấn át bởi sự hoạt hóa thụ thể AT1 với đặc tính đối kháng. Kích hoạt các thụ thể AT2 trên những mạch vành bị bệnh được cho là dẫn đến vỡ mảng xơ vữa, nhồi máu cơ tim, tái cấu trúc mạch máu. Điều này rõ ràng không làm hạn chế hay loại bỏ lợi ích bảo vệ tim mạch thông qua hiệu quả hạ áp khi ức chế thụ thể AT1 của UCTT.
UCMC và UCTT khi so sánh với giả dược
Những nghiên cứu lâm sàng so sánh với giả dược có những lợi thế riêng biệt hơn khi so sánh với các thuốc khác. Những nghiên cứu có đối chứng với giả dược đánh giá chính xác nhất hiệu quả và tác hại của điều trị, cho phép thử nghiệm các điều kiện điều trị riêng biệt tối đa, nên tăng khả năng phát hiện lợi ích cũng như tác hại; từ đó có thể “thêm vào” điều trị chuẩn. Gần đây có 3 phân tích gộp các thử nghiệm của UCTT so sánh với giả dược, giúp đánh giá sâu về hiệu quả điều trị cũng như những thiếu sót.
Trong một phân tích gộp song song các nghiên cứu về UCMC và UCTT có so sánh với giả dược trên bệnh nhân có nguy cơ cao đã loại trừ bệnh nhân suy tim (26 thử nghiệm, n=108212) (Savarese8), UCMC (13 nghiên cứu, n=53791) làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim 17,7% (p<0,001) và tử vong do mọi nguyên nhân 8,3% (p=0,008). Ngược lại, UCTT (13 nghiên cứu, n=54,421) không làm giảm có ý nghĩa thống kê nguy cơ nhồi máu cơ tim hay tử vong do mọi nguyên nhân (OR=1,006; 95CI 0,941 – 1,08; p=0,866). UCMC và UCTT có hiệu quả tương đương nhau về giảm đột quỵ có ý nghĩa thống kê – lợi ích này chỉ phụ thuộc vào hiệu quả hạ áp – gợi ý UCMC và UCTT có hiệu quả hạ áp tương tự nhau. Một phân tích gộp các nghiên cứu về UCTT có đối chứng với giả dược khác cũng cho kết quả tương tự (17 nghiên cứu, n=67374)(Bangalore9), UCTT không làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim và tử vong do mọi nguyên nhân (lần lượt OR 0,93; CI 0,81 – 1,07; OR 0,99 CI 0,95 – 1,03; p=0,98). Một phân tích gộp giới hạn những bệnh nhân >65 tuổi (8 nghiên cứu, n=50521) (Elgendy10) cũng không tìm thấy sự giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim hay tử vong (HR 1,03; CI 0,88 – 1,21; HR 1,03 CI 0,98 – 1,08). Tương tự phân tích gộp Savarese, trong phân tích gộp Bangalore và Elgendy, nguy cơ đột quỵ cũng giảm có ý nghĩa thống kê (lần lượt là OR 0,91; CI 0,87 – 0,98; HR 0,93 CI 0,86 – 1,0).
Kết quả từ 3 phân tích gộp có đối chứng với giả dược trên là đều giống nhau: UCTT làm giảm có ý nghĩa thống kê nguy cơ đột quỵ, một lợi ích tim mạch có liên quan trực tiếp từ hiệu quả hạ áp. Tuy nhiên, UCTT không có giảm nguy cơ phụ thuộc huyết áp trên nhồi máu cơ tim hay tử vong mà mức tối thiểu cần phải có là một nửa mức giảm nguy cơ đột quỵ trên. Điều này gợi ý rằng UCTT có thể có tác động gây hại trực tiếp trên tim mạch, có lẽ thứ phát qua việc điều hòa tăng nồng độ AT II và có thể làm giảm lợi ích của hiệu quả hạ áp.
Hình 1 – Phân tích gộp hồi quy song song các nghiên cứu về thuốc UCMC và thuốc UCTT trên nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch đã được điều chỉnh theo hiệu quả hạ áp. Giảm 15% nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch giữa các nghiên cứu UCMC (vòng màu xanh dương) và nghiên cứu UCTT (vòng xanh lá). Turbull et al. J Hypertens. 2007; 25(5):951-958.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389