VAI TRÒ CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN VÀ ỨC CHẾ THỤ THỂ ANGIOTENSIN II TRONG GIẢM ALBUMIN NIỆU VI LƯỢNG VÀ CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH
Hiệu lực giảm albumin niệu vi lượng của các thuốc ức chế hệ RAA đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn. Các nghiên cứu EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Linsinopril in Insulin dependent Diabetes) trên bệnh nhân đái tháo đường típ 1 và BRILLIANT (Blood pressure, Renal effects, Insulin control, Lipids, Lisinopril And Nifedipine Trial) trên bệnh nhân đái tháo đườngtíp 2 cho thấy thuốc ức chế men chuyển có tác dụng giảm mức bài xuất albumin trong nước tiểu.
Tương tự, các nghiên cứu IRMA 2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and Microalbuminuria study), INNOVATION (Incipient to Overt: Angiotensin II Blocker, Telmisartan, Investigation on Type 2 Diabetic Nephropathy) và MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) chứng tỏ thuốc ức chế thụ thể angiotensin II cũng có tác dụng giảm mức bài xuất albumin trong nước tiểu và ngăn tiến triển đến albumin niệu đại lượng.
Nghiên cứu EUCLID là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng lisinopril với giả dược, tiến hành ở 530 nam và nữ đái tháo đường típ 1 từ 20 đến 59 tuổi có albumin niệu bình thường hoặc vi lượng. Các bệnh nhân được tuyển chọn từ 18 trung tâm ở châu Âu và không đang điều trị thuốc hạáp. Huyết áp tâm trương lúc nhận vào ít nhất 75 và không hơn 90 mmHg, và huyết áp tâm thu không hơn 155 mmHg. Tốc độ bài xuất albumin niệu được đánh giá bằng phương pháp lấy hai mẫu nước tiểu qua đêm tại thời điểm ban đầu, 6, 12, 18 và 24 tháng. Tỉ lệ albumin niệu vi lượng ban đầu ở nhóm giả dược và lisinopril lần lượt là 13% và 17%. Phân tích theo ý định điều trị tại thời điểm 2 năm cho thấy tốc độ bài xuất albumin niệu ở nhóm lisinopril thấp hơn nhóm giả dược 2,2 ug/ph; sự khác biệt phần trăm 18,8% (KTC 95% 2,0 – 32,7; p = 0,03). Ở nhóm bệnh nhân có albumin niệu vi lượng, sự khác biệt điều trị là 34,2 ug/ph (49,7% [-14,5 – 77,9], p=0,1; tương tác p = 0,04)(Hình 1). Đối với các bệnh nhân hoàn thành đủ 24 tháng thử nghiệm, sự khác biệt điều trị cuối cùng về tốc độ bài xuất albumin niệu là 38,5 ug/ph ở nhóm có albumin niệu vi lượng ban đầu (p = 0,001). Như vậy, nghiên cứu EUCLID cho thấy lisinopril làm giảm có ý nghĩa albumin niệu vi lượng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1.
Hình 1.Tốc độ bài xuất albumin niệu theo thời gian trong nghiên cứu EUCLID(Chụp từ tài liệu gốc)
Agardh CD và cs thực hiện nghiên cứu BRILLIANT, một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, nhóm song song, đa trung tâm, đa quốc gia so sánh tác dụng của điều trị 12 tháng với lisinopril (10 – 20 mg 1 lần/ngày) hoặc nifedipine retard (20 – 40 mg 2 lần/ngày) ở 239 nam (18 – 75 tuổi) và 96 nữ sau mãn kinh (40 – 75 tuổi). Tất cả bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường típ 2 ổn định lâm sàng hơn 3 tháng, albumin niệu vi lượng và bệnh thận do đái tháo đường sớm (albumin niệu 20 – 300 ug/ph) và huyết áp tâm trương lúc ngồi 90 – 100 mmHg. Sau 12 tháng, tốc độ bài xuất albumin niệu trung vị ở nhóm lisinopril giảm từ 65,5 (20 – 297) ug/ph lúc đầu xuống 39,0 (2 – 510) ug/ph. Ở nhóm nifedipine, albumin niệu trung vị giảm từ 63,0 (20 – 289) ug/ph lúc đầu xuống 58,0 (9 – 1192) ug/ph sau 12 tháng. Sự khác biệt trung vị ước đoán giữa 2 nhóm điều trị là 20 ug/ph (p = 0,0006) (Hình 2). Nghiên cứu này kết luận lisinopril có lợi ích rõ ràng trong giảm albumin niệu vi lượng hơn nifedipine mặc dù tác dụng tương tự nhau trên kiểm soát huyết áp và đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cótăng huyết áp.
Hình 2.Albumin niệu ở nhóm lisinopril và nifedipine lúc ban đầu, 6 tháng và 12 tháng của nghiên cứu BRILLIANT. Tại thời điểm 12 tháng, sự khác biệt điều trị là 20 ug/ph, lợi ích thiên về lisinopril (p = 0,0006).(Chụp từ tài liệu gốc)
Các thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể Angiotensin II có tác dụng làm giảm albumin niệu vi lượng, dẫn đến cải thiện các kết cục tim mạch. Lợi ích đó đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng. Nghiên cứu HOPE phát hiện tỉ lệ suy tim tăng có ý nghĩa với albumin niệu vi lượng (TSNC 1,82; KTC 95% 1,58 – 2.10). Thuốc ức chế men chuyển ramipril làm giảm có ý nghĩa albumin niệu vi lượng và nguy cơ suy tim.
Chứng cứ đáng tin cậy hơn về lợi ích trên kết cục tim mạch của giảm albumin niệu vi lượng cũng được cung cấp bởi nghiên cứu LIFE. Thử nghiệm này bao gồm 8.206 nam và nữ tăng huyết áp có phì đại thất trái được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị atenolol hoặc losartan. Các bệnh nhân với tỉ số albumin/creatinine niệu lớn hơn trị số trung vị ban đầu (1,21 mg/mmol) và có thể giảm dưới trị số trung vị vào thời điểm 1 năm (0,67 mg/mmol) sẽ giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch, đột quỵ và nhồi máu cơ tim so với các bệnh nhân không thể giảm tỉ số albumin/creatinine niệu (p< 0,001). Tác dụng này độc lập với mức độ huyết áp được điều trị.
Nghiên cứu PREVEND IT (the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial) cho thấy điều trị với ức chế men chuyển fosinopril dẫn đến giảm có ý nghĩa albumin niệu và xu hướng giảm các biến cố tim mạch ở bệnh nhân albumin niệu vi lượng. PREVEND IT là một nghiên cứu dưới nhóm của chương trình PREVEND. Mục tiêu của chương trình PREVEND là đánh giá giá trị của albumin niệu vi lượng với vai trò chất chỉ điểm của tăng nguy cơ tim mạch và thận trong dân số chung. Từ năm 1997 đến 1998, tất cả cư dân của thành phố Groningen, Hà Lan, tuổi từ 28 đến 75 (n = 85.421) được yêu cầu gửi một mẫu nước tiểu buổi sáng và điền vào một bản câu hỏi ngắn về đặc điểm dân số và tiền sử tim mạch. 8.592 người hoàn thành chương trình tầm soát. Tiêu chuẩn nhận vào của nghiên cứu PREVEND IT là albumin niệu vi lượng kéo dài (nồng độ albumin niệu > 10 mg/L trong một mẫu nước tiểu buổi sáng và 15 – 300 mg/24 giờ trong 2 mẫu nước tiểu 24 giờ), huyết áp < 160/100 mmHg và không sử dụng thuốc hạ áp, nồng độ cholesterol toàn phần < 8,0 mmol/L hoặc < 5,0 mmol/L trong trường hợp tiền sử nhồi máu cơ tim và không sử dụng thuốc hạ lipid. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm độ thanh lọc creatinine > 60% trị số bình thường theo tuổi và sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II. Tổng cộng 1.439 người thỏa tiêu chuẩn nhận vào. Nghiên cứu PREVEND IT là một thử nghiệm đơn trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, thiết kế giai thừa 2 x 2.864 đối tượng tham gia được phân ngẫu nhiên vào nhóm fosinipril 20 mg hoặc giả dược, pravastatin 40 mg hoặc giả dược. Kết cục chính là tỉ lệ tổ hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch và nhập viện do bệnh tim mạch (nhồi máu cơ tim hoặc thiếu máu cục bộ cơ tim không tử vong, suy tim, bệnh động mạch ngoại biên và/hoặc tai biến mạch máu não). Tuổi trung bình là 51 ± 12; 65% đối tượng là nam, và 3,4% có tiền sử biến cố tim mạch. Nồng độ cholesterol trung bình là 5,8 ± 1,0 mmol/L, huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình là 130 ± 18 / 76 ± 10 mmHg, và tốc độ bài xuất albumin niệu trung vị là 22,8 (15,8 – 41,3) mg/24 giờ. Fosinopril làm giảm 26% nồng độ albumin niệu (p < 0,001). Trong thời gian theo dõi trung bình 46 ± 7 tháng, kết cục chính xảy ra ở 45 người (5,2 %). Các đối tượng được điều trị bằng fosinopril có tỉ lệ mới mắc kết cục chính thấp hơn nhóm giả dược 40% (3,9% so với 6,5%) (TSNC 0,06 [KTC 95% 0,33 – 1,10], p = 0,098, log-rank) (Hình 3). Như vậy, ở những bệnh nhân có albumin niệu vi lượng, fosinopil làm giảm có ý nghĩa albumin niệu và có xu hướng làm giảm các biến cố tim mạch. Điều ấn tượng là tai biến mạch máu não giảm 90% ở nhóm fosinopril (nguy cơ tương đối 0,1 [KTC 95% 0,01 – 0,78], p = 0,03). Tỉ lệ tử vong không do nguyên nhân tim mạch là 1,9% ở nhóm fosinopril so với 2,1% ở nhóm giả dược. Khi phân tích hồi quy Cox hậu kiểm, tác dụng của lisinopril không thay đổi đáng kể sau khi hiệu chỉnh huyết áp tâm thu và tâm trương và nồng độ cholesterol toàn phần. Các đối tượng với nồng độ albumin niệu ở khoảng tứ phân vị cao nhất và nhận giả dược có nguy cơ biến cố tim mạch gia tăng (p = 0,008). Ở những người có nồng độ albumin niệu dưới 50 mg/24 giờ, fosinopril giảm nguy cơ biến cố từ 5,1% xuống 3,6% với nguy cơ tương đối giảm 29%; trong khi ở những đối tượng có nồng độ albumin niệu cao, fosinopril giảm tỉ lệ biến cố từ 13,0% xuống 5,2% với nguy cơ tương đối giảm 60%. Những người với tốc độ bài xuất albumin niệu ở khoảng tứ phân vị cao nhất được điều trị fosinopril có tỉ lệ sống còn không biến cố tương đương với những người có tốc độ bài xuất albumin niệu ở khoảng tứ phân vị thấp nhất (Hình 4).
Hình 3.Đường cong Kaplan-Meier ước đoán tỉ lệ mới mắc các biến cố tim mạch ở nhóm fosinopril và nhóm giả dược trong nghiên cứu PREVEND IT. (Chụp từ tài liệu gốc)
Hình 4.Đường cong Kaplan-Meier ước đoán tỉ lệ mới mắc các biến cố tim mạch ở nhóm fosinopril và nhóm giả dược theo tốc độ bài xuất albumin niệu lớn hơn hoặc nhỏ hơn 50 mg/24 giờ trong nghiên cứu PREVEND IT. (Chụp từ tài liệu gốc)
Mặc dù cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng trong đó albumin niệu đại diện cho mục tiêu điều trị nhưng các phát hiện qua một số thử nghiệm trên cũng chỉ ra rằng giảm albumin niệu vi lượng do điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II có thể làm giảm nguy cơ tim mạch. Có các chứng cớ rõ ràng về mối liên quan giữa albumin niệu vi lượng và các kết cục tim mạch cũng như giảm albumin niệu vi lượng dẫn đến giảm các nguy cơ tim mạch. Vì vậy, giảm albumin niệu vi lượng là một mục tiêu điều trị quan trọng ở các bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường hoặc có tiền sử bệnh tim mạch. Albumin niệu cần được xét nghiệm thường xuyên ở các đối tượng này để phân tầng nguy cơ và xem xét khởi trị bằng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II nếu bệnh nhân chưa được điều trị hoặc tăng liều nếu đã được điều trị bằng một trong các thuốc này. Ngoài ra, albumin niệu vi lượng là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với các biến cố tim mạch trong tương lai nên việc đo lường albumin niệu vi lượng nên là một phần của việc đánh giá nguy cơ tim mạch trong dân số chung.
KẾT LUẬN
Albumin niệu vi lượng rõ ràng là một yếu tố tiên lượng mạnh và quan trọng của nguy cơ tim mạch ở các bệnh nhân đái tháo đường, tăng huyết áp, cũng như dân số chung. Các nghiên cứu có những thiết kế và phương pháp xét nghiệm albumin niệu khác nhau nhưng đều đạt đến kết luận tương tựđó. Cơ chế bệnh sinh của albumin niệu chưa được hiểu rõ hoàn toàn nhưng có thể liên quan với rối loạn chức năng nội mô, viêm và/hoặc bất thường của hệ renin – angiotensin – aldosteron. Điều trị giảm albumin niệu vi lượng bằng các thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II sẽ không chỉ cải thiện các kết cục thận mà còn giảm các biến cố tim mạch. Do đó, albumin niệu vi lượng cũng là một tiêu điều trị quan trọng. Các bác sĩ cần tầm soát thường quy albumin niệu vi lượng trong thực hành lâm sàng tương tự như thực hiện các biện pháp tầm soát khác nhưđo huyết áp, xét nghiệm bilan lipid máu và đường huyết.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389