Cơ sở lý luận và mục tiêu của nghiên cứu: Đã có 68 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (TNNNĐC) trong đó việc hạ huyết áp (HA) được thực hiện với nhiều nhóm thuốc khác nhau.
Chúng tôi khảo sát xem hạ HA bằng bất cứ nhóm thuốc hạ áp chính nào liệu có hiệu quả làm giảm kết cục tim mạch không.
Phương pháp: Tổng cộng 55 TNNNĐC (195 267 bệnh nhân) thỏa tiêu chí để tiến hành các phân tích gộp về nhóm thuốc. Tỷ số nguy cơ cùng với khoảng tin cậy 95% của 7 kết cục có tử vong và không có tử vong được ước tính theo mô hình tác động ngẫu nhiên.
Kết quả: Có 12 TNNNĐC (48 898 bệnh nhân) so sánh thuốc lợi tiểu với không điều trị thuốc. Mức giảm HA tâm thu/ tâm trương khoảng -12/-5 mmHg đã đem lại sự giảm có ý nghĩa tất cả các kết cục, bao gồm cả biến cố tử vong. Kết quả tương tự cũng được tìm thấy qua phân tích 8 TNNNĐC có dùng lợi tiểu liều thấp. Tiến hành phân tích riêng biệt từng phân nhóm thuốc lợi tiểu thiazide, chlorthalidone và indapamide (tất cả đều dùng liều thấp) cho thấy mỗi phân nhóm đều đem lại sự giảm có ý nghĩa tần suất vài kết cục chính. Có 5 TNNNĐC (18 724 bệnh nhân; mức giảm HA tâm thu/ tâm trương -10.5/-7 mmHg) cho thấy chẹn beta làm giảm có ý nghĩa đột quỵ, suy tim và các biến cố tim mạch chính. Trong các TNNNĐC so sánh giữa chẹn kênh calci, ức chế men chuyển angotensin (ƯCMC) và ức chế thụ thể angiotensin (ƯCTT) với giả dược, mức giảm HA tâm thu/ HA tâm trương đạt được ít hơn, chủ yếu do trong đa số các TNNNĐC này người ta đã thêm các thuốc hạ áp trên hoặc giả dược vào điều trị nền sẵn trước đó với các nhóm thuốc hạ áp khác. Tuy nhiên, qua phân tích các TNNNĐC này chúng tôi nhận thấy có mức giảm có ý nghĩa tần suất các kết cục đột quỵ, biến cố tim mạch chính, tử vong do tim mạch và tử vong chung khi dùng chẹn kênh calci (10 TNNNĐC, 30 359 bệnh nhân); giảm có ý nghĩa đột quỵ, bệnh mạch vành, suy tim và các biến cố tim mạch chính khi dùng ƯCMC (12 TNNNĐC, 35 707 bệnh nhân); và giảm có ý nghĩa đột quỵ, suy tim và các biến cố tim mạch chính khi dùng ƯCTT (13 TNNNĐC, 65 256 bệnh nhân).
Kết luận: Giảm HA bằng tất cả các nhóm thuốc hạ áp đều kéo theo giảm có ý nghĩa đột quỵ và các biến cố tim mạch chính. Điều này ủng hộ cho quan điểm cho rằng các biến cố trên giảm là do bản thân việc hạ áp hơn là do tính chất của một thuốc đặc hiệu nào đó. Tuy nhiên cho đến nay người ta đã có bằng chứng cho thấy việc giảm tần suất các biến cố khác và đặc biệt là tử suất chỉ đạt được với vài nhóm thuốc mà thôi. Do có sự khác biệt lớn về thiết kế nghiên cứu, về mức nguy cơ tim mạch toàn bộ, về mức giảm HA tâm thu/ tâm trương và về độ mạnh thống kê, không có cơ sở để so sánh các phân tích gộp lấy dữ liệu từ các TNNNĐC so sánh từng thuốc cụ thể với giả dược.
Từ khóa: ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angotensin, chẹn beta, điều trị hạ áp, chẹn kênh calci, thuốc lợi tiểu, nhóm thuốc, tăng huyết áp, phân tích gộp, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.
Từ viết tắt: ƯCMC (ức chế men chuyển angiotensin), ƯCTT (ức chế thụ thể angiotensin), HA (huyết áp), BPLTTC (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration – Hợp tác của các nhà thử nghiệm điều trị hạ áp), BMV (bệnh mạch vành), KTC (khoảng tin cậy), n (số lượng), NNT (number needed to treat – số bệnh nhân cần điều trị để tránh 1 biến cố xảy ra), TNNNĐC (thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng), RR ( risk ratio – tỷ số nguy cơ)
DẪN NHẬP:
Trước đây chúng tôi đã có bài viết tổng quan về các TNNNĐC về hạ HA bằng thuốc và đã nhận dạng được 68 TNNNĐC thỏa các tiêu chí sau: thuốc hạ áp so sánh với giả dược hay không điều trị gì cả, hay điều trị tích cực so với ít tích cực với mục tiêu là khảo sát tác động của mức hạ áp trên kết cục tim mạch (đây gọi là các thử nghiệm điều trị hạ áp có chủ định), thuốc hạ áp so sánh với giả dược (thường là trên nền tảng của một điều trị cao HA nền sẵn có), dù thử nghiệm được thiết kế không phải để khảo sát tác động của độ giảm HA trên kết cục tim mạch (đây gọi là các thử nghiệm điều trị hạ áp không chủ định) (sự khác biệt về HA giữa các nhóm điều trị được định nghĩa là chênh lệch ít nhất 2 mmHg của trị số HA tâm thu hay tâm trương); bao gồm ít nhất 40% bệnh nhân tăng HA (được định nghĩa là HA tâm thu> 140 mmHg hay HA tâm trương > 90 mmHg hay đang dùng thuốc trị tăng HA); loại trừ các thử nghiệm về nhồi máu cơ tim cấp, suy tim, đột quỵ cấp và bệnh nhân đang được lọc thận; quy trình bao gồm việc đánh giá ít nhất một loại biến cố tim mạch trong số các tiêu chí đánh giá chính hay phụ; HA được đo lúc khởi đầu vào thử nghiệm và trong thời gian theo dõi; theo dõi ít nhất 6 tháng; tối thiểu có 5 biến cố trong thời gian theo dõi; phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị; và được công bố trước 31/12/2013 [1].
Phân tích gộp các TNNNĐC trên cho thấy điều trị hạ áp đã làm giảm tất cả các kết cục tim mạch chính, và trong đa số các trường hợp điều này xảy ra trong một chừng mực tỷ lệ với mức độ giảm HA [1].
Trong các thử nghiệm trên, việc hạ HA được thực hiện nhờ các nhóm thuốc hạ áp khác nhau. Như vậy hiển nhiên là sẽ lý thú khi khảo sát liệu hạ áp bằng bất ký thuốc nào thuộc các nhóm thuốc hạ áp chính khác nhau có hiệu quả trong việc làm giảm toàn bộ hay một phần các biến cố tim mạch hay không. Một số phân tích gộp đã tiếp cận vấn đề này trong quá khứ [2-13], nhưng chưa có phân tích gộp nào bao gộp đủ tất cả các TNNNĐC về hạ HA được tiến hành từ 1966 đến cuối năm 2013, và đồng thời loại bỏ các TNNNĐC so sánh đối đầu các nhóm thuốc với nhau (các kiểu TNNNĐC này có mục đích là tránh gây ra - thay vì gây ra – khác biệt về HA giữa các nhóm điều trị, hay còn gọi là các thử nghiệm chứng minh tính tương đồng) cũng như loại bỏ các TNNNĐC khảo sát thuốc hạ áp trong các bệnh lý không phải tăng HA (như nhồi máu cơ tim và suy tim).
PHƯƠNG PHÁP:
Các tiêu chí để đưa các thử nghiệm vào phân tích gộp:
Trong số 68 thử nghiệm điều trị hạ áp [1], chúng tôi chọn đưa vào phân tích gộp lần này về tác động của thuốc nếu thỏa thêm 1 trong các tiêu chí sau: thử nghiệm có phân bệnh nhân ngẫu nhiên vào nhóm đơn trị liệu dùng một thuốc thuộc một nhóm thuốc định trước (đối chứng với giả dược hay với không điều trị hay với điều trị thông thường) hay thử nghiệm so sánh giữa một nhóm được chọn ngẫu nhiên cho dùng phối hợp 2 thuốc thuộc các nhóm thuốc khác nhau với nhóm được chọn ngẫu nhiên dùng 1 trong 2 thuốc trên (tức TNNNĐC so sánh tác động của một nhóm thuốc khi hiện diện trong phối hợp thuốc với khi vắng mặt nhóm thuốc đó trong nhóm bệnh nhân dùng đơn trị liệu). Các thử nghiệm được đưa vào phân tích gộp sơ cấp cho dù việc phân nhóm ngẫu nhiên cho dùng thuốc được thực hiện trên nền tảng một điều trị nền sẵn có hay cho dù các thuốc thuộc các nhóm thuốc hạ áp khác nhau được lần lượt thêm vào theo quy trình định sẵn.
Phân tích gộp thứ cấp có thể bao gồm thêm các TNNNĐC trong đó bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào nhóm điều trị dùng một thuốc khởi trị ban đầu nằm trong số 2 nhóm thuốc khác nhau (ví dụ lợi tiểu hay chẹn beta) và các TNNNĐC trong đó nhóm điều trị gồm những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên cho dùng phối hợp thuốc (đối chứng với giả dược). Các TNNNĐC này được chọn đưa vào phân tích gộp thứ cấp về tác động của 2 nhóm thuốc riêng biệt.
Các TNNNĐC về điều trị hạ áp trong đó nhóm điều trị bình thường hay nhóm điều trị tích cực có thể dùng các thuốc hạ áp khác nhau tùy ý thích của người nghiên cứu đều không được đưa vào phân tích gộp này.
Kết cục:
Chúng tôi trích xuất các dữ liệu về 7 kết cục được quan tâm sau: 1/ đột quỵ (gây tử vong và không tử vong 2/ bệnh mạch vành (BMV) (chết do BMV và nhồi máu cơ tim không tử vong); 3/ suy tim phải nhập viện; 4/ các biến cố tim mạch chính là biến cố gộp đột quỵ + BMV; 5/ các biến cố tim mạch chính là biến cố gộp đột quỵ + BMV + suy tim; 6/ tử vong do tim mạch và 7/ tử vong chung. Định nghĩa về kết cục trong các thử nghiệm nguồn được giữ lại, tuy nhiên nếu có thể thì cơn thiếu máu não thoáng qua, đau thắt ngực, thủ thuật tái tưới máu và suy tim không gây chết và không phải nhập viện được loại trừ khỏi định nghĩa kết cục.
Phân tích thống kê:
Các TNNNĐC được phân thành các nhóm thử nghiệm các nhóm thuốc cụ thể khác nhau chiếu theo các tiêu chuẩn ghi trong phần Các tiêu chí để đưa các thử nghiệm vào phân tích gộp. Phân tích thống kê được sử dụng là các phương pháp đã được mô tả trong các nghiên cứu phân tích gộp trước đây [1,14,15]. Tỷ số nguy cơ cùng KTC 95% của nó trong mỗi thử nghiệm được tính theo các phương pháp Mantel-Haenszel đã được làm mạnh thêm nhờ số bệnh nhân nghiên cứu và thời gian theo dõi, và được phối hợp với nhau bằng cách dùng mô hình tác động ngẫu nhiên. Mô hình này được chọn cho tất cả các phân tích gộp vì nó giúp tránh phải giả định rằng các bệnh nhân tham gia vào từng thử nghiệm riêng rẻ được lấy mẫu từ những dân số mà sự can thiệp điều trị trên đó sẽ cho cùng tác động định lượng [8]. Tuy nhiên, tần suất những sự kiện không thuần nhất xảy ra trong suốt quá trình nghiên cứu mà không phải do tình cờ sẽ được kiểm định bằng phép kiểm I2 và X2 Q (p>0.1). Ngoài ra, ảnh hưởng của từng thử nghiệm riêng lẻ lên tần suất biến cố của toàn bộ phân tích gộp được kiểm bằng cách loại trừ thử nghiệm đó ra khỏi phân tích gộp: nếu điểm ước lượng của tần suất biến cố trong phân tích gộp (sau khi đã loại trừ thử nghiệm đó) nằm ngoài KTC 95% của tần suất biến cố đó tính chung cho toàn bộ phân tích gộp chưa loại trừ thử nghiệm đó thì thử nghiệm đó được xem là có ảnh hưởng thái quá lên kết quả phân tích gộp.
Chúng tôi tính tần suất mới mắc sau 5 năm của từng kết cục trong nhóm giả dược hay nhóm chứng, cũng như mức giảm nguy cơ tuyệt đối có được nhờ liệu pháp điều trị hạ áp, và số bệnh nhân cần điều trị trong 5 năm để dự phòng 1 kết cục (viết tắt là NNT). Quy chuẩn hóa tỷ số nguy cơ về mức giảm HA tâm thu/ HA tâm trương là 10/5 mmHg cũng được thực hiện như đã mô tả trước đó [1].
Phần mềm Comprehensive Meta Analysis phiên bản 2 (Công ty Biostat, Eaglewood, New Jersey, Mỹ) được dùng cho tất cả các phân tích. Trong mỗi phân tích gộp, trị số p<0.05 được xem là có ý nghĩa thống kê; tuy nhiên, cần phải hiểu một cách thận trọng ngưỡng thống kê này do có nhiều phép so sánh được thực hiện.
KẾT QUẢ:
Thử nghiệm và bệnh nhân:
Trong số 68 TNNNĐC về điều trị hạ áp mà chúng tôi rút ra được từ khảo sát ban đầu, 55 TNNNĐC (195 267 bệnh nhân, 773 137 bệnh nhân-năm) thỏa các tiêu chí để đưa vào phân tích gộp về tác động của một nhóm thuốc nào đó (xem phần Các tiêu chí để đưa các thử nghiệm vào phân tích gộp) [16-73]. 13 TNNNĐC còn lại (đa số thuộc loại thử nghiệm so sánh điều trị hạ áp mạnh tay với ít mạnh tay) không thể được đưa vào phân tích gộp về bất kỳ nhóm thuốc nào vì việc điều trị mạnh tay có thể được thực hiện bằng các thuốc khác nhau tùy ý thích của nhà nghiên cứu.
Các phân tích gộp được thực hiện với 6 nhóm thuốc khác nhau: lợi tiểu, chẹn beta, chẹn kênh calci, ƯCMC, ƯCTT và thuốc có tác động trung ương. Một phân tích gộp bổ sung được thực hiện bằng cách khảo sát việc kết hợp ƯCMC và ƯCTT(gọi là các thuốc ức chế hệ renin-angotensin).
Lợi tiểu:
Bảng 1 liệt kê 12 TNNNĐC (48 898 bệnh nhân) được đưa vào phân tích gộp sơ cấp với số liệu được lấy từ các thử nghiệm có đối chứng với giả dược trong đó nhánh điều trị được cho khởi trị bằng lợi tiểu và có thêm 9 thử nghiệm nữa được đưa vào phân tích gộp thứ cấp (66 788 bệnh nhân). Trong phân tích gộp sơ cấp, việc giảm HA tâm thu/ tâm trương khoảng -13/ -5.5 mmHg bằng lợi tiểu so với giả dược kéo theo giảm có ý nghĩa các kết cục khảo sát (hình 1). Đa số các nguy cơ tương đối của các kết cục lâm sàng đều giảm đáng kể chứ không riêng gì đột quỵ và suy tim [-37% (KTC 95% -28%,-45%) đối với đột quỵ, -49% (-34%, -61%) đối với suy tim]: BMV [-18% (-6%, -27%)], tử vong do nguyên nhân tim mạch [-18% (-10%,-25%) và tử vong chung [-11% (-5%, -17%)]. Tiến hành phân tích gộp lấy thêm các thử nghiệm có dùng lợi tiểu phối hợp với thuốc hạ áp khác (gọi là phân tích gộp thứ cấp) cũng không làm thay đổi đáng kể mức giảm nguy cơ tương đối. Trong phân tích gộp sơ cấp, tính không thuần nhất ở mức độ thấp, nhưng tăng đáng kể trong phân tích gộp thứ cấp.
Hình 1 cũng chỉ ra tần suất tuyệt đối của các kết cục tim mạch trong nhóm chứng: trị số trung bình của tần suất tử vong tim mạch là 4.4% sau 5 năm. Thuốc lợi tiểu giúp phòng ngừa 15 ca đột quỵ, 24 biến cố tim mạch chính và 8 ca tử vong cho mỗi 1000 bệnh nhân được điều trị trong 5 năm (NNT lần lượt là 67, 41 và 118).
Tỷ số nguy cơ sau khi quy chuẩn hóa về mức giảm HA tâm thu/ tâm trương 10/5 mmHg (hơi thấp hơn trị số tìm thấy trong thực tế) đối với đột quỵ là 0.65 (0.57-0.74); BMV 0.86 (0.77-0.96); suy tim 0.55 (0.44-0.69); biến cố gộp đột quỵ + BMV
0.76 (0.73-0,83); biến cố gộp đột quỵ + BMV + suy tim 0.76 (0.71-0.82); tử vong do nguyên nhân tim mạch 0.84 (0.77-0.91) và tử vong chung 0.90 (0.84-0.96).
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389