Tóm lược: Về mặt lịch sử, tác dụng đầu tiên được nhắc đến của thuốc ức chếmen chuyển là tăng hoạt tính của Bradykinin, một trong các cơ chất của men chuyển angiotensin (ACE).
Tuy nhiên trong những năm sau đó, các mô hình phân tử mô tả cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế men chuyển trong việc hạ huyết áp lại tập trung chủ yếu vào hệthống renin- angiotensin. Tuy vậy, trong 20 năm gần đây tầm quan trọng của bradykinin trong việc điều hòa dãn mạch, lợi niệu, chống oxy hóa, ly giải sợi, phản ứng viêm và chết theo chương trình ngày càng rõ hơn. ACE có tính gắn kết với bradykinin mạnh hơn với angiotensin I, vì vậy các thuốc ức chếmen chuyển ức chếsựthoái gián bradykinin hiệu quảhơn là ức chế tổng hợp angiotensin II. Các dữliệu mô tả hiệu quảcủa ức chếmen chuyển trên tín hiệu bradykinin ủng hộgiảthuyết là lợi ích bảo vệtim mạch của thuốc ức chếmen chuyển là do tăng bradykinin hơn là do giảm angiotensin II, đặc biệt khi các thuốc này được sữ dụng ở liều cao. Thực vậy, mục tiêu của ức chếmen chuyển là hướng đến việc điều tiết bradykinin trong tế bào nội mô. Các khái niệm mới về mặt cơ chế này có thể dẫn đến sự phát triển những chiến lược tăngtín hiệu bradykinin.
Những điểm mấu chốt:
Các thuốc ức chếmen chuyển có tác động bảo tồn bradykinin phụthuộc liều.
Các lợi ích tim mạch của các thuốc ức chếmen chuyển được ghi nhận khi dùng liều cao. Điều này gợi ý một vai trò quan trọng của bradykinin.
Có sựkhác nhau giữa các thuốc ức chếmen chuyển trong tính chọn lọc trên bradykinin/angiotensin I trong các nghiên cứu in vitro.
1. Giới thiệu
Hơn 30 năm qua, có nhiều nghiên cứu về việc sửdụng các thuốc ức chếhệthống renin-angiotensin trong việc điều trịtăng huyết áp. Cảcác thuốc ức chếmen chuyển và chẹn thụthểangiotensin (ARB) đã chứng minh làm giảm huyết áp, giảm nguy cơ đột quỵ và các triệu chứng của suy tim [1]. Tuy nhiên sựkhác biệt giữa hai nhóm thuốc này trong việc làm giảm nguy cơ tim mạch tồn dư ởbệnh nhân tăng huyết áp ngày càng rõ rệt trong các năm qua. Vào năm 2006, Straus và Hall đã báo cáo kết quảmột phân tích gộp lớn cho thấy các thuốc ức chếmen chuyểnlàm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim 14% (p < 0,00001) so với các ARB làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim 8% (p = 0,03) [2]. Gần đây, Van Vark và cộng sựđã chứng minh các liệu pháp điều trịcó sửdụng ức chếmen chuyển làm giảm tửvong đáng kể(-10%), trong khi điều trịcó sửdụng ARB không ảnh hưởng dến kết cục tửvong. Một phân tích gộp gồm 195.267 bệnh nhân so sánh ảnh hưởng của các thuốc ức chếmen chuyển và ARB lên các biến cốtim mạch chính so với giảdược [4]. Với cùng mức hạhuyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương là 10/5 mmHg, việc điều trịcó sửdụng ức chế men chuyển làm giảm 35% các biến cốmạch vành [khoảng tin cậy (CI) 95%: -52 đến -9], giảm 48% nguy cơ đột ngụy (95% CI -66 đến -19], giảm 53% nguy cơ suy tim (95% CI -74 đến -21], trong khi điều trịvới các ARB hiệu quảgiảm nguy cơ đột quỵ và suy tim đạt được ít hơn [-20% (95%CI -30 đến -7) và -25% (95% CI -40 đến -8), và không giảm các biến cốmạch vành (Hình 1)
Hình 1: Ảnh hưởng của việc giảm huyết áp bởi ức chếhệthống renin-angiotensin lên việc làm giảm các biến cốtim mạch. Trong một phân tích gộp được công bố gần đây, gồm 195.267 bệnh nhân đánh giá hiệu quảcủa các thuốc ức chế men chuyển và ARB lên các biến cốtim mạch chính [4]. Với cùng mức giảm huyết áp 10/5 mmHg, thuốc ức chế men chuyển làm giảm 35% các biến cốmạch vành, giảm 48% đột quỵ, và giảm 53% suy tim so với giảdược, trong khi đó các ARB không có lợi ích lên các biến cốmạch vành, giảm được 20% đột quỵ và giảm 25% suy tim so với giảdược.
Tuy nhiên trong thửngiệm ONTARGET, nghiên cứu đối đầu lớn nhất giữa thuốc ức chếmen chuyển và ARB, so sánh hiệu quảliều cao của telmisartan 80 mg và ramipril 10 mg trong việc điều trịtăng huyết áp đã chứng minh hiệu quảkhông thua kém của ARB so với ức chếmen chuyển trong bảo vệtim mạch. Một phân tích dưới nhóm theo dõi huyết áp lưu động cho thấy telmisartan giảm huyết áp tâm thu 24h mạnh hơn và có sựkhác biệt 4,1 mmHg vềhuyết áp tâm thu ban đêm. Mặc dù có sựkhác biệt trong mức hạáp, nhưng telmisartan không có được lợi ích tim mạch như ramipril [5].
Cơ chế hoạt động của các thuốc ức chếmen chuyển và ARB chủyếu tác động lên hệthống renin-angiotensin (RAS). Với ức chếmen chuyển, mức angiotensin I (Ang I) tăng, trong khi đó mức angiotensin II (Angio II) giảm, do đó làm giảm giữmuối thông qua Angio II, co mạch, tăng trưởng mạch máu và các ảnh hưởng đông máu (Hình 2)[6]. Các ARB tác động lên cùng một đường qua việcchẹn thụthểAT1 của Angio II. Tuy nhiên cần nhớrằng thuốc ức chếmen chuyển đầu tiên là một peptide được chiếc xuất từđộc tốcủa một loại rắn Brazil có tên là Bothrops jararaca có tác dụng ức chếmạnh mẽsựthoái gián của bradykinin [7]. Enzym này cũng có tác dụng lên chuyển hóa Angio I thành Angio II [8]. Việc phát hiện ACE này vào năm 1970 [9] giúp tìm ra captopril, thuốc ức chếmen chuyển đầu tiên dạng uống.
Tuy nhiên, tầm quan trọng của bradykinin ngày càng trởnên rõ ràng hơn suốt 20 năm qua. Chuyển hóa bradykinin từdạng nonapeptide thành dạng peptide bất hoạt có thểdiễn ra ởhai vùng xúc tác chuyển hóa tương tựcủa ACE, trong khi đó việc chuyển hóa Angio I thành Angio II chỉdiễn ra ởvùng C-terminal cùa ACE [11, 13]. Theo bảng giá trịIC50, bradykinin có kích thước 1,3 µM, Angio I có kích thước 2,7µM, vì vậy bradykinin có khảnăng gắn kết với ACE cao hơn Angio I [14]. Các thuốc ức chếmen chuyển ức chếsựthoái gián bradykinin hiệu quảhơn ức chếsựchuyển hóa tạo Angio II. Chính khảnăng của các thuốc ức chếmen chuyển, không có ở các ARB, làm tăng tín hiệu của bradykinin có những ứng dụng quan trọng vì bradykinin đã được chứng minh là đóng vai trò trung gian trong nhiều hiệu ứng pleiotropic giúp cải thiện trương lực và cấu trúc mạch máu, tăng khảnăng ly giải huyết khối, và bảo vệmạch máu chống lại sựkết tập tiểu cầu và bạch cầu được hoạt hóa [15,17].
Nhiều bằng chứng cho thấy bradykinin có ảnh hưởng lên hệthống tim mạch và lớp nội mô. Trong bài này, chúng tôi nói vềcác bằng chứng ảnh hưởng của bradykinin lên hệthống tim mạch và các ảnh hưởng của ức chếmen chuyển lên bradykinin. Thật vậy, các bằng chứng ủng hộgiảthuyết hiệu quảbảo vệtim mạch của thuốc ức chếmen chuyển là do tăng tác dụng bradykinin hơn là do giảm tác dụng của Angio II.
Hình 2: Cơ chế tác dụng của các thuốc ức chếmen chuyển, ARB và bradykinin. Các thuốc ức chếmen chuyển và ARB làm giảm tác dụng Angio II bằng cách ức chếhệthống renin-angiotensin: các thuốc ức chếmen chuyển ngăn tổng hợp Angio II từ Angio I, trong khi đó các ARB ngăn Angio IIgắn vào các thụ thể của nó. Bằng cách làm giảm hoạt tính Angio II, các ức chếhệthống renin-angiotensin làm giảm co thắt mạch, sợi hóa, viêm, sản xuất ROS và mức PAI-1. Hơn nữa, khi ức chếACE là enzym chuyển hóa bradykinin thành dạng bất hoạt, mức bradykinin máu sẽ tăng. Bradykinin thông qua hai thụthểB1R và B2R làm tăng oxide nitric, EDHF và prostaglandin có tác dụng dãn mạch và chống sợi hóa, chống viêm, chống ROS và chống huyết khối. ACE angiotensin converting enzyme, Ang angiotensin, ARB angiotensin receptor blocker, AT1 angiotensin II receptor type I, AT2 angiotensin II receptor type 2, B1R bradykinin receptor 1, B2R bradykinin receptor 2, CAGE chymostatin-sensitive angiotensin II generating enzyme, EDHF endothelium-derived hyperpolarizing factor, PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1, PLA2 phospholipase 2, PLC phospholipase C, ROS reactive oxygen species.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389