2.Bradykinin và các thụthể
ACE ảnh hưởng đến tác động của bradykinin lên hệthống tim mạch, chuyển hóa bradykinin từdạng không peptide thành dạng BK(1-7) heptapeptide và BK(1-5) pentapeptide [18-20]. Pentapeptide BK(1-5) là một chất chuyển hóa ổn đinh, được xem như chất đánh dấu của bradykinin, có thời gian bán hủy (half-life) < 30h [18,20]. Các chất chuyển hóa khác như aminopeptidase, carboxypeptidase và kinase I chuyển bradykinin thành BK(2-9), BK(2-8) đóng vai trò thứyếu trong chuyển hóa bradykinin trong điều kiện sinh lý bình thường
Hai thụthểbradykinin B1R và B2R có tác động lên hệthống huyết động nội mô tại chỗ. B2R hiện diện nhiều trong nội mô, trong khi đó B1R có ít và được điều tiết tăng lên trong sựđáp ứng với stress như tình trạng thiếu máu/tổn thương tái tưới máu, viêm mạn hoặc đái tháo đường. Các cytokine trợ viêm, các endotoxin, các chất oxy hóa tựdo có tác dụng làm tăng B1R. Sựchuyển dịch của B1R và B2R là một dấu hiệu của bệnh, như ởbệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tỉlệB1R/B2R lớn hơn ởngười khỏe mạnh. Tương tựởloài chuột có đái tháo đường, B1R tăng gấp 3 lần, trong khi đó B2R vẫn không đổi so với chuột không có đái tháo đường.
Trong các mô hình thực nghiệm, B2R được hoạt hóa trực tiếp bởi bradykinin, trong khi dó B1R được hoạt hóa bởi chất chuyển hóa Des-Arg(9)-BK [29]. Sựhoạt hóa thụthểgây ra sựdịch chuyển phospholipase A2 tương bào đến màng tếbào, làm tăng Ca2+ nội bào, và phóng thích các chất như nitric oxide (NO), yếu tốtăng hoạt hóa mô (EDHF), prostaglandins và acid epoxyeicosatrienoic (EETs). Các chất này có tác dụng lợi niệu, dãn mạch và giảm stress oxy hóa, chết tếbào theo chương trình, viêm và tiêu sợi huyết. Trong tình trạng khỏe mạnh, B2R được xem là chất điều tiết chính đối với các đáp ứng này. Tuy nhiên các bằng chứng cho thấy trong tình trạng bệnh lý, B1R có thểđiều tiết các phản ứng này [29].
2.1. Tác động lên mạch máu và huyết áp
Trong điều kiện bình thường, bradykinin có tác dụng hạáp [30], giúp ổn định tình trạng huyết động, cân bằng tác động bất lợi của Angio II. Ởchuột được chuyển đổi gen, lượng B2R quá nhiều dẫn đến giảm huyết áp nặng, tác dụng này bịloại bỏbằng cách cho vào chất đối kháng B2R HOE 140. Cũng trong thửnghiệm này, chuột có chếđộăn nhiều muối, B2R -/- có mức huyết áp tâm thu và áp lực động mạch trung bình cao hơn chuột có B2R +/+. Việc sốlượng B1Rtăng nhiều hoặc mất chức năng không ảnh hưởng đến sựthay đổi huyết áp.
Một phân tích gộp gồm 11 thửnghiệm lâm sàng đã chứng tỏvai trò của bradykinin trong việc điều hòa huyết áp, việc giảm B2R có liên quan đến nguy cơ cao tăng huyết áp [35]. Một vài nghiên cứu nhỏcho thấy mối liên quan giữa B1R và tăng huyết áp [37,38]
2.1.1. Dãn mạch
Hiệu quảhạáp của bradykinin là kết quảcủa của dãn mạch toàn thân, dãn mạch thận và hiệu quảlợi niệu [39,40]. Trong các thửnghiệm lâm sàng, khi tiêm bradykinin vào trong động mạch cánh tay sẽlàm tăng dãn mạch và dòng chảy tĩnh mạch có phụthuộc liều dùng[39,40]. Ởmức độphân tử, dãn mạch thông qua hai đường riêng biệt: sựphóng thích NO và prostaglandin và tăng khửcực màng thông qua EETs [19,41]. Trong một thửnghiệm năm 2013, bradykinin gây dãn các động mạch vành bò được gây co thắt chủđộng trước thửnghiệm, hiệu quảdãn mạch của bradykinin bịgiảm bằng cách ức chếtổng hợp nitric oxide (NOS) và ức chếtổng hợp prostaglandin [19]. Hiệu quảdãn mạch này tăng lên khi sửdụng miconazole, một chất ức chếtổng hợp EET [19]. Hiệu quảdãn mạch của bradykinin bịức chếbởi chất đối kháng B2R, không bịảnh hưởng bởi chất đối kháng B1R [19].
Sựkhác biệt này thấy được ởnhững bệnh nhântăng huyết áp và có mức huyết áp bình thường [41]. Ởnhững bệnh nhân có huyết áp bình thường, ức chếNOS gây giảm hiệu quảdãn mạch, nhưng ảnh hưởng khi ức chếEDHF [4]. Ởnhững bệnh nhân tăng huyết áp, kết quảthì ngược lại: đáp ứng dãn mạch của bradykinin phụthuộc vào EDHF [41].
2.1.2. Lợi niệu và chức năng thận
Bradykinin có liên quan đến việc cân bằng muối và B2R [31,32]. Ởchuột có chếđộăn nhiều muối, B2R-/- có mức huyết áp tâm thu và áp lực động mạch trung bình cao hơn ởchuột có B2R -/- và chếđộăn muối bình thường [31,32]. Hơn nữa chuột có B2R -/- duy trì chếđộăn nhiều muối gây tăng co thắt mạch máu thận và giảm lưu lượng đến cách đáng kểkhi được so sánh với chuột có B2R -/- và có chếđộăn muối bình thường [32].
Bradykinin có liên quan đến sựtái hấp thu muối, có ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động các kênh sodium thượng bì ởnephron đoạn xa [42]. Ởchuột có B2R -/-/B1R -/- hoạt tính kênh sodium thượng bì tăng cao đáng kểởchuột hoang có chếđộăn nhiều muối và thấp hơn đáng kểởnhóm chuột hoang có chếđộăn tiết chếmuối [43]. Bradykinin ức chếhoạt động kênh sodium bằng cách giảm khảnăng mởcủa kênh, có phụthuộc liều. Hiệu quảnày giảm đáng kểbởi chất đối kháng B2R với HOE 140 [44]. B2R có vai trò điều hòa hoạt động kênh sodium thượng bì ởống liên kết và ống thu thập [45].
Bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa bradykinin và chức năng thận xuất phát từcác nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen B1R và B2R với sựtiến triển của rối loạn chức năng thận [46-48]. Thông qua chuột có tính nhạy cảm muối Dahl người ta chứng minh mối liên quan giữa B2R và chức năng thận, với việc thận bịtổn thương do việc quá tải muối. Việc phóng thích Kallikrein do adenovirus giúp đảo ngược quá trình phì đại cầu thận do muối, làm giảm phản ứng viêm, giảm xơ hóa thận [49]. Những ảnh hưởng này bịloại bỏbởi HOE 140 - chất đối kháng B2R [49]. Sau cùng, sau các tổn thương thận do thiếu máu/ tái tưới máu, sựtổn thương DNA và chết theo chương trình tăng cao đáng kểởchuột có B2R -/-/B1R -/- so với loại chuột hoang dã [50].
Bằng chứng chỉra sựkhiếm khuyết thông qua bradykinin do rối loạn gen hay bệnh lý sẽdẫn đến co thắt mạch và tích lũy muối trong cơ thểđược khảo sát ởcác bệnh lý tăng huyết áp và tim mạch.
2.2. Các ảnh hưởng có liên quan huyết áp
2.2.1. Stress oxy hóa
Tăng tỉlệgốc oxy hóa tựdo/ chất chống oxy hóa gặp ởbệnh nhân tăng huyết áp, stress oxy hóa dẫn đến tổn thương nội mô thận và mạch máu [51]. Bradykinin có thểlàm giảm tình trạng stress oxy hóa ởnội mô bằng cách phóng thích NO [52-54]. Các tếbào nội mô ởngười, NO được tạo ra nhanh và nhiều bởi bradykinin khi phản ứng với chất đối kháng B2R và được tạo ra chậm và ít bởi Des-Arg(9)-BK khi phản ứng với chất đối kháng B1R [52].
CảB2R và B1R đêu có vai trò điều hòa stress oxy hóa. Ởchuột có B1R -/- và chuột có B2R -/- có tình trạng stress oxy hóa tăng cao [55]. Ởchuột có B2R -/- có hàm lượng chất chống oxy hóa vitamin C trong huyết tương thấp hơn so với chuột hoang, cũng như chuột có B1R -/- có gốc oxy hóa tựdo ascorbyl tăng cao trong huyết tương so với chuột hoang [55]. Khi các chuột này được đưa vào trong mô hình thực nghiệm tổn thương thận do thiếu máu/ tái tưới máu, tổn thương DNA và chết tếbào theo chương trình do chất oxy hóa cao nhất trong nhóm chuột B2R -/-/B1R -/-, kếđó là B2R -/- và cuối cùng là nhóm chuột hoang [50].
2.2.2. Ly giải fibrin
Sựcân bằng ly giải fibrin quyết định sựhình thành và thoái gián cục máu đông, được duy trì bởi sựcân bằng giữa yếu tốhoạt hóa plasminogen mô (t-PA) và ức chếyếu tốhoạt hóa plasminogen mô loại 1 (PAI-1) [56]. Việc phá vỡdẫn đến tăng PAI-1 hoặc giảm t-PA liên quan đến việc hình thành cục huyết khối và tạo ra yếu tốnguy cơ cho bệnh tim mạch. Các bằng chứng cho thấy cảhai hệthống RAS và bradykinin có liên quan đến sựcân bằng này và sựtương tác giữa hai hệthống này ảnh hưởng đến nồng độhuyết tương của t-PA và PAI-1.
Việc tiêm bradykinin vào trong động mạch cánh tay của những người khỏe mạnh không có tăng huyết áp dẫn đến tăng nồng đột-PA, có phụthuộc liều dùng [40,60,61]. Ởnhững bệnh nhân tăng huyết áp, mặc dù lượng NO có giảm [62], bradykinin vẫn thúc đẩy phóng thích t-PA bằng cách hoạt hóa đường dựtrù có liên quan đến phức hợp nhạy cảm sulphaphenazol [63]. Rõ ràng bradykinin vẫn duy trì một sốkhảnăng như một chất chống đông bằng cách hoạt hóa con đường trù bị.
Hiệu quảlên PAI-1 thì ít rõ ràng. Một sốnghiên cứu ởngười khỏe mạnh và bệnh nhân tăng huyết áp [39,60,64]. Tiêm bradykinin vào trong cánh tay không ảnh hưởng đến mức PAI-1 huyết tương [40]. Ởtếbào nội mô động mạch chủchuột, bradykinin làm tăng mức biểu hiện protein và ARN thông tin (mARN) của PAI-1, hiệu quảnày bịức chếbởi HOE - chất đối kháng B2R [65].
2.2.3. Phản ứng viêm và chết tếbào theo chương trình
Trong nhồi máu cơ tim, tổn thương do thiếu máu cục bộ - tái tưới máu dẫn đến phản ứng viêm và chết tếbào nội mô theo chương trình, thúc đẩy dẫn đến xơ vữa mạch và các biến cốtim mạch trong tương lai [66]. Bệnh thận và sựtiến triển của bệnh được đặc trưng bởi phản ứng viêm và chết tếbào theo chương trình. Bradykinin được chứng minh làm giảm phản ứng viêm và chết tếbào theo chương trình trong các bệnh lý này.
Trong mô hình thực nghiệm tổn thương tim do thiếu máu cục bộ - tái tưới máu ởthỏ, việc bổsung bradykinin giúp làm giảm mức các cytokine phản ứng viêm và sốtếbào cơ tim chết theo chương trình [67]. Hiệu quảcủa bradykinin lên chết tếbào theo chương trình bịức chếbởi chất đối kháng bradykinin và ức chếtổng hợp NO [67]. Tương tựtrong mô hình thực nghiệm rối loạn chức năng thận, việc tiêm lâu dài bradykinin vào chuột nhạy cảm muối Dahl có chếđộăn nhiều muối giúp bảo vệthận chống lại tổn thương thận do muối, tăng mức NO, và giảm sựtích tụcủa đại thực bào/đơn bào trong gian mô, chết theo chương trình tếbào ống thận, tăng sinh oxi hóa, mức yếu tốtăng trưởng β[68]. Trong mô hình và liều dùng này, mức huyết áp không bịảnh hưởng, do đó ảnh hưởng lên phản ứng stress oxy hóa, phản ứng viêm, và chết tếbào theo chương trình có thểxảy ra độc lập với huyết áp.
3. Bradykinin trong quá trình lão hóa và bệnh lý tim mạch
Nhiều báo cáo cho thấy giảm đáp ứng bradykinin trong các mô hình thực nghiệm lâm sàng. Động mạch chủcủa các con chuột già giảm đáp ứng với kích thích bradykinin từbên ngoài [69]. Đáp ứng giảm huyết áp khi truyền liều bradykinin sinh lý ởchuột 5 tháng tuổi cao gấp bốn lần so với chuột 18 tháng tuổi. Điều này được giải thích là do sựgiảm B2R bradykinin có liên quan đến tuổi được khảo sát ởcác mô hình chuột khác nhau [70]. Trong nuôi cấy, những tếbào tim lão hóa mất dần khảnăng bộc lộB2R, sựmất khảnăng này xảy ra đồng thời với mất khảnăng tân tạo mạch máu mới của những tếbào lão hóa [71]. Một nghiên cứu phân tửởngười cho thấy B2R tăng ởnhững người bình thường cho đến 50 tuổi. Tuy nhiên những bệnh nhân có bệnh mạch vành, B2R giảm nhanh ờtuổi từ50 đến 65 [72]. Sựảnh hưởng của bradykinin ởngười giảm dần theo tuổi xảy ra đồng thời với giảm dần ảnh hưởng dãn mạch do nội mô [73,74].
Các kích thích bệnh lý như tăng huyết áp thúc đẩy quá trình lão hóa liên quan đến bradykinin. Mức kininogen và các yếu tốtạo kinin giảm ởnhững bệnh nhân tăng huyết áp, do sựsản xuất các tiền chất trọng lượng phân tửcao của kinin ởgan bịgiảm [75]. Trong phân tích dưới nhóm PERTINENT của nghiên cứu EUROPA, mức bradykinin giảm 30% ởnhóm bệnh nhân có bệnh mạch vành so với người khỏe mạnh (12,4 sao với 18,3 pg/mL; p < 0,001) [76]. Khảnăng bộc lộvà hoạt tính của B2R giảm có liên quan theo tuổi, mức bradykinin giảm ởnhững bệnh nhân tăng huyết áp và bệnh mạch vành do mức kinin lưu hành trong máu giảm.
4. Các thuốc ức chếmen chuyển và bradykinin
Ởnhững bệnh nhân tăng huyết áp có sựmất cân bằng giữa RAS (chủyếu Angio II) và bradykinin. Mức bradykinin giảm trong khi đó Angio II thì tăng cao [75]. Các thuốc ức chế men chuyển,qua cạnh tranh với bradykinin ở vịtrí gắn ACE, làm giảm sựthoái gián bradykinin, dẫn đến tăng nồng độbradykinin trong mô và huyết tương [77]. Trong một nghiên cứu trên các mẫu tế bào nội mô và đoạn động mạch chủ, việc điều trịvới Perindopril giúp làm giảm sựthoái gián bradykinin thành BK (1-5) ở49% mô khỏe mạnh và 76% mô từchuột tăng huyết áp tự nhiên 4 tháng tuổi [78]. Những bệnh nhân suy tim được điều trịvới perindopril và enalapril ghi nhận tăng từbốn đến mười lần mức bradykinin huyết tương và hai lần mức BK(1-7) huyết tương [79]. Mặc dù bradykinin không tác dụng trực tiếp lên B1R, nhưng chất chuyển hóa của bradykinin Des-Arg(9)-BK có tác động. Với ức chếmen chuyển, càng nhiều bradykinin thì càng nhiều Des-Arg(9)-BK được chuyển hóa bởi kininase I [22].
Các thửnghiệm lâm sàng đã chứng minh bradykinin có liên quan đến hiệu quảchống tăng huyết áp của thuốc ức chếmen chuyển [80,81]. Ởnhững bệnh nhân có huyết áp bình thường, hiệu quảhạhuyết áp của việc điều trịbằng captopril và perindopril giảm khi dùng kèm chất đối kháng B2R- HOE 140 [80,81]. Ởnhững bệnh nhân tăng huyết áp, việc điều trịbằng lisinopril giúp tăng dãn mạch và tăng dòng máu chảy ởcánh tay khi truyền bradykinin [82]. Tương tựcác nghiên cứu ởnhững bệnh nhân suy tim, ức chếmen chuyển làm tăng sựdãn mạch và dòng máu chảy ởcánh tay khi truyền bradykinin [83,84]. Hiệu quảnày bịức chếkhi dùng đồng thời HOE 140, nhưng không phải đồng vận hay chất đối kháng B1R. Cuối cùng một nghiên cứu vềkiểu hình B2R cho thấy tăng dòng máu chảy cánh tay và giảm trởkháng mạch máu cánh tay khi truyền đồng thời bradykinin/enalaprilat nhiều hơn đáng kểởnhững bệnh nhân có kiểu gen BEI -9/-9 so với kiểu gen BEI +9/+9.
Ức chếmen chuyển giúp tăng cường hiệu quảhạáp của bradykinin. Mối liên quan của bradykinin và ức chếmen chuyển trong đáp ứng nội mô được chứng minh trong phân tích dưới nhóm PERTINENT của nghiên cứu EUROPA, gồm 1200 bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định. Sau 1 năm điều trịvới perindopril 10 mg, mức bradykinin tăng đáng kểso với giảdược (p< 0,001) (Hình 3). Một điều thật thú vị, perindopril 10 mg giúp phục hồi bradykinin vềmức bình thường tương tựnhư những người tình nguyện. kèm theo giảm 31% chết tếbào theo chương trình ởmô (p<0,05), tăng 19% protein NOS nội mô (p<0,05), và tăng 27%hoạt tính NOS nội mô (p<0,05). Ởnhững bệnh nhân này khi dùng đồng thời chất đối kháng HOE 140 của B2R làm giảm ảnh hưởng lên NOS nội mô và chết tếbào theo chương trình [76]. Điều thú vịlà lợi ích này thấy được trong thửnghiệm EUROPA thì đồng thời cũng thấy được trong những thửnghiệm lâm sàng khác với perindopril.
Hình 3: Hiệu quảlâu dài của perindopril 10 mg lên mức bradykinin. Trong phân nhóm PERTINENT của thửnghiệm EUROPA, những bệnh nhân được điều trịvới perindopril 10 mg có mức bradykinin phục hồi tương tựnhư những người tình nguyện. *P < 0,05 cho sựcải thiện khi so với ban đầu khi dùng perindopril 10 mg so với giảdược. Đã được chấp thuận
Theo timmmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389