Trong một phân tích gộp 47 nghiên cứu, tỉ lệ mới mắc xuất huyết nặng của kháng vitamin K là 2,1 (0,9 – 3,4) trên 100 bệnh nhân-năm trong các thử nghiệm có đối chứng và 2,0 (0,2 – 7,6) trên 100 bệnh nhân-năm theo dữ liệu quan sát. Giảm thiểu các yếu tố nguy cơ xuất huyết có thể điều trị được có vẻ quan trọng để giảm tỉ lệ xuất huyết của thuốc kháng đông.
Trong một phân tích gộp 47 nghiên cứu, tỉ lệ mới mắc xuất huyết nặng của kháng vitamin K là 2,1 (0,9 – 3,4) trên 100 bệnh nhân-năm trong các thử nghiệm có đối chứng và 2,0 (0,2 – 7,6) trên 100 bệnh nhân-năm theo dữ liệu quan sát [17]. Giảm thiểu các yếu tố nguy cơ xuất huyết có thể điều trị được có vẻ quan trọng để giảm tỉ lệ xuất huyết của thuốc kháng đông.
5.1 Tăng huyết áp không kiểm soát
Tăng huyết áp không kiểm soát làm tăng nguy cơ xuất huyết khi dùng kháng đông đường uống. Do đó, kiểm soát tốt huyết áp tâm thu có ý nghĩa quan trọng ở bệnh nhân rung nhĩ sử dụng kháng đông. Điều trị theo các hướng dẫn hiện hành được khuyến cáo ở bệnh nhân tăng huyết áp.
5.2 Tiền sử biến cố xuất huyết
Tiền sử xuất huyết và sự hiện diện thiếu máu là các yếu tố quan trọng của đánh giá tất cả bệnh nhân dùng kháng đông đường uống. Phần lớn biến cố chảy máu là xuất huyết tiêu hóa. So với warfarin, nguy cơ xuất huyết tiêu hóa tăng đối với dabigatran 150 mg hai lần/ngày, rivaroxaban 20 mg một lần/ngày, và edoxaban 60 mg một lần/ngày. Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa tương đương giữa warfarin và dabigatran 110 mg hai lần/ngày, apixaban 5 mg hai lần/ngày. Phân tích các nghiên cứu quan sát gần đây cho kết quả không giống những nhận định này và phát hiện mức ảnh hưởng nhỏ hơn. Ở các bệnh nhân đã xác định và điều trị nguồn gốc chảy máu, kháng đông đường uống có thể khởi trị lại. Điều này cũng có vẻ đúng đối với bệnh nhân xuất huyết nội sọ một khi các yếu tố nguy cơ xuất huyết có thể thay đổi được (như tăng huyết áp không kiểm soát) đã được điều chỉnh.
5.3 Tỉ số INR dao động và liều kháng đông NOAC không đủ
Thời gian trong ngưỡng điều trị TTR khi sử dụng kháng vitamin K là một yếu tố tiên lượng quan trọng của xuất huyết nặng. Do đó, ESC khuyến cáo đạt mục tiêu INR từ 2,0 đến 3,0 ở bệnh nhân dùng kháng vitamin K, duy trì TTR cao (≥ 70%), và xem xét chuyển sang NOAC khi không thể đạt được NOAC. Liều NOAC nên được sử dụng theo tiêu chuẩn giảm liều trong các thử nghiệm lâm sàng, xem xét chức năng thận, tuổi và cân nặng. Giáo dục bệnh nhân và thảo luận với bệnh nhân thông qua chương trình hợp tác quản lý rung nhĩ có thể giúp đạt mục tiêu này.
5.4 Lạm dụng rượu
Uống rượu quá mức là một yếu tố nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân sử dụng thuốc kháng đông thông qua sự tuân thủ kém, bệnh gan, xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và nguy cơ chấn thương nặng. Lạm dụng rượu nặng và thói quen uống rượu say nên được điều chỉnh ở bệnh nhân dùng kháng đông đường uống.
5.5 Té ngã và sa sút trí tuệ
Té ngã và sa sút trí tuệ có liên quan với tăng tử vong ở bệnh nhân rung nhĩ nhưng không có chứng cứ rằng các tình trạng này làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết nội sọ. Do đó, chỉ nên từ chối sử dụng kháng đông ở bệnh nhân té ngã không kiểm soát nặng (như động kinh hoặc teo đa hệ thống tiến triển với té ngã về phía sau) hoặc ở các bệnh nhân chọn lọc mà người chăm sóc không đảm bảo tuân thủ điều trị.
5.6 Xét nghiệm di truyền
Ngoài tương tác với thức ăn và thuốc, nhiều thay đổi di truyền ảnh hưởng chuyển hóa của thuốc kháng vitamin K. Việc sử dụng thông tin di truyền để điều chỉnh liều kháng vitamin K đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng. Xét nghiệm di truyền có ít ảnh hưởng lên TTR hoặc nguy cơ xuất huyết khi sử dụng warfarin và không được khuyến cáo sử dụng trong thực hành lâm sàng hiện tại.
5.7 Điều trị bắc cầu khi ngưng kháng đông đường uống
Hầu hết các can thiệp tim mạch (như can thiệp động mạch vành qua da hoặc đặt máy tạo nhịp) có thể được thực hiện an toàn với tiếp tục kháng đông đường uống. Khi cần ngưng kháng đông đường uống, điều trị bắc cầu dường như không có lợi, ngoại trừ ở bệnh nhân mang van tim cơ học. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên với 1.884 bệnh nhân rung nhĩ, ngưng kháng đông không thua kém bắc cầu heparin về kết cục thuyên tắc huyết khối động mạch (tỉ lệ mới mắc theo thứ tự là 0,4% và 0,3%) và dẫn dến nguy cơ xuất huyết nặng thấp hơn (1,3% so với 3,2%). Ngưng kháng đông đường uống nên được giảm thiểu để phòng ngừa đột quỵ.
6. ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG VÀ KHÁNG TIỂU CẦU
Khoảng 15% bệnh nhân rung nhĩ trong các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu sổ bộ hiện hành có tiền sử nhồi máu cơ tim [18]. 5 – 15 % bệnh nhân rung nhĩ sẽ cần đặt stent vào một thời điểm nào đó trong cuộc đời. Bệnh cảnh này cần xem xét cẩn thận liệu pháp chống huyết khối cân bằng nguy cơ xuất huyết, nguy cơ đột quỵ và nguy cơ hội chứng động mạch vành cấp. Điều trị đồng thời kháng đông đường uống với kháng tiểu cầu, đặc biệt là điều trị bộ ba, làm tăng nguy cơ tuyệt đối của xuất huyết nặng. Một phân tích gộp gồm 30.866 bệnh nhân với hội chứng mạch vành cấp gần đây đánh giá ảnh hưởng của thêm NOAC vào liệu pháp kháng tiểu cầu đơn trị (4.135 bệnh nhân) hoặc kép (26.731 bệnh nhân) [19]. Việc thêm NOAC làm tăng 79 – 134 % nguy cơ xuất huyết trong khi giảm ít biến cố thiếu máu cục bộ tái phát ở bệnh nhân không có rung nhĩ. Đơn trị kháng đông đường uống và không phối hợp với thuốc kháng tiểu cầu được khuyến cáo ở bệnh nhân rung nhĩ với bệnh mạch vành ổn định nhưng không có hội chứng mạch vành cấp và/hoặc can thiệp mạch vành trong 12 tháng trước. Ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, và ở những bệnh nhân đặt stent mạch vành, điều trị ngắn hạn phối hợp bộ ba gồm kháng đông đường uống, clopidogrel và aspirin được khuyến cáo (Hình 5).
Đơn trị kháng đông đường uống và không phối hợp với thuốc kháng tiểu cầu được khuyến cáo ở bệnh nhân rung nhĩ với bệnh mạch vành ổn định nhưng không có hội chứng mạch vành cấp và/hoặc can thiệp mạch vành trong 12 tháng trước. Ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, và ở những bệnh nhân đặt stent mạch vành, điều trị ngắn hạn phối hợp bộ ba gồm kháng đông đường uống, clopidogrel và aspirin được khuyến cáo (Hình 5, 6).
Phối hợp thuốc chống huyết khối tối ưu hoặc thời gian điều trị phối hợp ở những bệnh nhân rung nhĩ trải qua can thiệp mạch vành qua da chưa được biết rõ, nhưng nguy cơ xuất huyết cho thấy cần phối hợp trong thời gian ngắn hạn. Hướng dẫn của ESC năm 2016 khuyến cáo bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ, van cơ học, huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi tái phát hoặc gần đây nên tiếp tục kháng đông đường uống trong và sau đặt stent. Nhìn chung, thời gian điều trị ngắn hạn bộ ba (kháng đông đường uống, aspirin, clopidogrel) được khuyến cáo, tiếp theo là thời gian điều trị kép (kháng đông đường uống và một thuốc kháng tiểu cầu). Khi sử dụng NOAC, khuyến cáo đồng thuận là nên xem xét liều thấp nhất có hiệu quả để phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ. Giảm liều ngoài liều được chấp thuận thử nghiệm trong các thử nghiệm pha III không được khuyến cáo, và chờ đợi việc đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng đang thực hiện. Prasugrel hoặc ticagrelor nên tránh sử dụng như một phần của điều trị bộ ba trừ khi có nhu cầu rõ ràng của các thuốc này (như huyết khối stent khi đang sử dụng aspirin và clopidogrel) vì thiếu chứng cứ và nguy cơ xuất huyết nặng nhiều hơn clopidogrel.
Loại bỏ aspirin trong khi duy trì clopidogrel và kháng đông đường uống đã được đánh giá trong thử nghiệm WOEST (What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) [20]. Nghiên cứu này so sánh điều trị kép (kháng vitamin K cộng clopidogrel) với điều trị bộ ba (kháng vitamin K cộng aspirin và clopidogrel). Nghiên cứu có 573 bệnh nhân đang dùng kháng đông trải qua can thiệp mạch vành qua da (70% rung nhĩ) được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị kép với kháng đông đường uống và clopidogrel (75 mg 1 lần/ngày) hoặc điều trị bộ ba với kháng đông đường uống, clopidogrel và aspirin. Tỉ lệ xuất huyết thấp hơn ở nhánh điều trị kép so với bộ ba vì có ít hơn biến cố xuất huyết nhẹ. Tỉ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái thông mạch máu đích, và huyết khối stent không khác nhau, nhưng tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn ở nhóm điều trị kép vào thời điểm 1 năm (2,5% so với điều trị bộ ba 6,4%).
Thử nghiệm PIONEER-AF PCI đánh giá tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban so với warfarin trong phối hợp với kháng tiểu cầu (kép) ở bệnh nhân rung nhĩ có hội chứng mạch vành cấp và/hoặc can thiệp mạch vành qua da [21]. PIONEER AF-PCI là một thử nghiệm quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mỡ. Người tham gia được phân nhóm theo loại thuốc ức chế P2Y12 và thời gian dự định sử dụng kháng tiểu cầu kép và được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỉ số 1:1:1 vào nhóm 1, 2, 3. Người tham gia ở nhóm 1 uống rivaroxaban 15 mg 1 lần/ngày (hoặc 10 mg 1 lần/ngày nếu suy thận mức độ trung bình với độ thanh lọc creatinine 30 - 50 mL/ph) cộng với clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày (hoặc ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày hoặc prasugrel 10 mg 1 lần/ngày ở ≤ 15% người tham gia) trong 12 tháng. Người tham gia ở nhóm 2 uống rivaroxaban 2,5 mg 2 lần/ngày cộng với kháng tiểu cầu kép gồm aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) và clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày (hoặc ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày hoặc prasugrel 10 mg 1 lần/ngày ở ≤ 15% người tham gia) trong thời gian xác định trước 1, 6 hoặc 12 tháng. Người tham gia nhận điều trị trong 1 đến 6 tháng, sau đó uống rivaroxaban 15 mg 1 lần/ngày (hoặc 10 mg 1 lần/ngày nếu suy thận mức độ trung bình) cộng aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) trong thời gian còn lại của 12 tháng. Người tham gia ở nhóm 3 uống thuốc kháng vitamin K warfarin 1 lần/ngày (điều chỉnh liều để đạt INR mục tiêu 2,0 đến 3,0) cộng kháng tiểu cầu kép gồm aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) và clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày (hoặc ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày hoặc prasugrel 10 mg 1 lần/ngày ở ≤ 15% người tham gia) trong thời gian xác định trước 1, 6 hoặc 12 tháng. Người tham gia nhận điều trị trong 1 đến 6 tháng, sau đó uống warfarin 1 lần/ngày (điều chỉnh liều để đạt INR mục tiêu 2,0 đến 3,0) cộng aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) trong thời gian còn lại của 12 tháng.
Từ tháng 5/2013 đến tháng 7/2015, 2.124 người tham gia thử nghiệm PIONEER AF-PCI được phân nhóm theo thời gian dự định sử dụng kháng tiểu cầu kép và sau đó được phân nhóm ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm. Tại thời điểm 12 tháng, kết cục chính về tính an toàn của xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở 16,8% người tham gia ở nhóm 1; 18,0% ở nhóm 2; và 26,7% ở nhóm 3 (TSNC của nhóm 1 so với nhóm 3 0,59; KTC 95% 0,47 - 0,76; P < 0,001; TSNC của nhóm 2 so với nhóm 3 0,63; KTC 95% 0,50 - 0,80; P < 0,001). Tỉ lệ xuất huyết thấp hơn ở hai nhóm uống rivaroxaban so với nhóm uống thuốc kháng vitamin K phù hợp ở nhiều phân nhóm. Biến cố tim mạch nặng (tổ hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) xảy ra ở 6,5% người tham gia nhóm 1; 5,6% ở nhóm 2, và 6,0% ở nhóm 3 (P > 0,05). Tỉ lệ mỗi thành tố của kết cục không khác nhau ý nghĩa giữa ba nhóm điều trị. Tử vong do nguyên nhân tim mạch là 2,4% ở nhóm 1; 2,2% ở nhóm 2 và 1,9% ở nhóm 3. Nhồi máu cơ tim xảy ra ở 3,0% người tham gia nhóm 1; 2,7% ở nhóm 2 và 3,5% ở nhóm 3. 1,3% người tham gia ở nhóm 1 bị đột quỵ, tỉ lệ bị biến cố này ở nhóm 2 và 3 lần lượt là 1,5% và 1,2%. Tỉ lệ huyết khối trong stent thấp và tương đương giữa ba nhóm (0,8 % ở nhóm 1; 0,9% ở nhóm 2 và 0,7% ở nhóm 3).
Vào cuối tháng 8/2017, kết quả của thử nghiệm RE-DUAL PCI (Randomized Evaluation of Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention) đã được công bố góp phần mang lại dữ liệu chứng cứ cho tiếp cận điều trị bệnh nhân rung nhĩ sau can thiệp mạch vành qua da [22]. RE-DUAL PCI là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mỡ, kết cục mù, có đối chứng, giai đoạn 3b. Bệnh nhân đã nhận điều trị chống huyết khối chuẩn đối với thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Sau can thiệp mạch vành qua da, các bệnh nhân thích hợp nhận vào thử nghiệm được phân ngẫu nhiên để nhận một trong ba điều trị: điều trị kép với dabigatran etexilate (110 mg hai lần/ngày) cộng clopidogrel hoặc ticagrelor (nhóm điều trị kép 110 mg), điều trị kép với dabigatran etexilate (150 mg 2 lần/ngày) cộng clopidogrel hoặc ticagrelor (nhóm điều trị kép 150 mg), hoặc điều trị bộ ba với warfarin cộng aspirin (≤ 100 mg/ngày) và clopidogrel hoặc ticagrelor (nhóm điều trị bộ ba). Trong nhóm điều trị bộ ba, aspirin được ngưng sau 1 tháng ở bệnh nhân đặt stent thường và sau 3 tháng ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc. Từ 21/07/2014 đến 31/10/2016, 2.725 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên ở 414 trung tâm của 41 quốc gia. Tỉ lệ mới mắc kết cục chính (biến cố lần đầu xuất huyết nặng hoặc không nặng có ý nghĩa lâm sàng) là 15,4% ở nhóm điều trị kép 110 mg so với 26,9% ở nhóm điều trị bộ ba (tỉ số nguy cơ [TSNC]: 0,52; khoảng tin cậy [KTC] 95%: 0,42 – 0,63; P < 0,001 đối với tính không thua kém; P < 0,001 đối với tính ưu thế) và 20,2% ở nhóm điều trị kép 150 mg so với 25,7% ở nhóm điều trị bộ ba (TSNC: 0,72; KTC 95%: 0,58 – 0,88; P < 0,001 đối với tính không thua kém). Thử nghiệm RE-DUAL PCI cho thấy rằng ở những bệnh nhân rung nhĩ trải qua can thiệp mạch vành qua da, hai chế độ điều trị kháng đông khác nhau với dabigatran (110 mg hoặc 150 mg 2 lần/ngày) cộng với ức chế P2Y12 (clopidogrel hoặc ticagrelor) dẫn đến nguy cơ xuất huyết nặng hoặc không nặng có ý nghĩa lâm sàng thấp hơn điều trị bộ ba với warfarin. Ngoài ra, điều trị kép với dabigatran không thua kém điều trị bộ ba với warfarin về tổ hợp kết cục hiệu quả của biến cố thuyên tắc huyết khối, tử vong hoặc tái thông mạch máu ngoài chương trình.
Hình 5. Điều trị chống huyết khối sau hội chứng mạch vành cấp ở bệnh nhân rung nhĩ cần dùng kháng đông (ESC 2016).
HCĐMV cấp: hội chứng động mạch vành cấp; CTĐMVQD: can thiệp động mạch vành qua da; OAC (oral anticoagulant): kháng đông đường uống.
Hình 6. Điều trị chống huyết khối sau can thiệp mạch vành qua da chương trình ở bệnh nhân rung nhĩ cần dùng kháng đông (ESC 2016).
HCĐMV cấp: hội chứng động mạch vành cấp; CTĐMVQD: can thiệp động mạch vành qua da; OAC (oral anticoagulant): kháng đông đường uống.
7. KẾT LUẬN
Nhìn chung, rung nhĩ dù kịch phát, dai dẳng, kéo dài hoặc vĩnh viễn có triệu chứng hay yên lặng đều làm tăng đáng kể nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc huyết khối. Nếu như rung nhĩ trong hẹp van hai lá làm tăng nguy cơ đột quỵ 20 lần thì rung nhĩ không do bệnh van tim gia tăng 5 lần nguy cơ đột quỵ so với bệnh nhân nhịp xoang. Biến chứng thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ có liên quan với nguy cơ cao tái phát đột quỵ, tàn tật nặng và tử vong. Việc sử dụng thích hợp liệu pháp chống huyết khối và kiểm soát các yếu tố nguy cơ làm giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ. Mặc dù các thuốc kháng đông đường uống đã được chứng minh hiệu quả giảm đột quỵ thiếu máu não cục bộ nhưng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết từ xuất huyết nhẹ đến xuất huyết não hoặc nội sọ gây tử vong. Chiến lược sử dụng thuốc kháng đông trong rung nhĩ cần đánh giá cẩn thận, cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ xuất huyết cũng như chọn lựa thuốc kháng đông thích hợp ở từng bệnh nhân cụ thể dựa vào đặc điểm bệnh nhân, tính chất dược lý của thuốc, y học chứng cứ và các hướng dẫn thực hành lâm sàng hiện hành.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389