TÓM TẮT
Cơ sở: Giảm triệu chứng là mục tiêu hàng đầu của can thiệp mạch vành qua da (PCI) ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và thường được quan sát trên lâm sàng. Tuy nhiên, không có bằng chứng từ các thử nghiệm được làm mù ngẫu nhiên, có nhóm chứng placebo để cho thấy hiệu quả của chúng.
Phương pháp: ORBITA là thử nghiệm mù, có nhóm chứng, đa trung tâm so sánh PCI với thủ thuật placebo trong điều trị giảm đau thắt ngực được tiến hành tại 5 trung tâm nghiên cứu ở Anh Quốc. Chúng tôi tuyển chọn các bệnh nhân hẹp một nhánh mạch vành nặng (≥70%). Sau khi tuyển chọn, các bệnh nhân được tối ưu hoá điều trị nội khoa trong 6 tuần. Sau đó bệnh nhân được đánh giá trước khi phân nhóm ngẫu nhiên bằng nghiệm pháp gắng sức tim phổi, các bộ câu hỏi triệu chứng, và siêu âm tim gắng sức với dobutamine. Các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên 1:1 để trải qua PCI hoặc thủ thuật placebo bằng cách sử dụng công cụ phân nhóm ngẫu nhiên trực tuyến tự động. Sau 6 tuần theo dõi, việc đánh giá thực hiện trước khi phân ngẫu nhiên được lặp lại ở lần khám cuối cùng. Kết cục chính là sự khác biệt về thời gian tăng mức độ gắng sức giữa các nhóm. Tất cả các phân tích dựa trên nguyên tắc phân tích có chủ ý (intention-to-treat) và quần thể nghiên cứu bao gồm tất các các đối tượng tham gia đã được phân nhóm ngẫu nhiên. Thử nghiệm này được đăng ký với ClinicalTrials.gov, số NCT02062593.
Kết quả: ORBITA tuyển chọn 230 bệnh nhân với các triệu chứng thiếu máu cục bộ. Sau thời kỳ tối ưu hoá điều trị nội khoa và từ 6/1/2014 đến 11/8/2017, 200 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, với 105 bệnh nhân được PCI và 95 bệnh nhân được làm thủ thuật placebo. Các tổn thương có mức độ hẹp trung bình 84,4% (SD 10,2), FFR là 0,69 (0,16) và iFR là 0,76 (0,22). Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa kết cục tiên phát về tăng thời gian gắng sức giữa các nhóm (PCI trừ placebo 16,6 giây, khoảng tin cậy 95%: -8,9 đến 42.0, p=0.200). Không có trường hợp nào tử vong. Các biến cố ngoại ý nặng nề bao gồm 4 biến chứng liên quan đến dây dẫn đo áp lực trong nhóm placebo mà sau đó cần PCI và 5 biến cố chảy máu nặng, bao gồm 2 trong nhóm PCI và 3 trong nhóm placebo.
Phân tích: Ở các bệnh nhân đau thắt ngực được điều trị nội khoa và có hẹp mạch vành nặng, PCI không làm tăng thời gian gắng sức hơn so với hiệu quả của thủ thuật placebo. Hiệu quả của các thủ thuật xâm lấn có thể được đánh giá với nhóm chứng placebo, như là tiêu chuẩn của điều trị thuốc.
Tài trợ: Trung tâm nghiên cứu Y sinh Hoàng gia, Quỹ Sức khoẻ Tuần hoàn, Quỹ từ thiện Chăm sóc sức khoẻ Đại học Hoàng Gia, Philips Volcano, Trung tâm nghiên cứu Y sinh NIHR Barts.
Mở đầu
Can thiệp mạch vành qua da (PCI) ban đầu được chỉ định để điều trị đau thắt ngực ổn định(1). Hơn 500000 thủ thuật PCI được thực hiện hàng năm trên thế giới với đau thắt ngực ổn định. Thử nghiệm COURAGE (Đánh giá các kết cục lâm sàng khi sử dụng tái tưới máu và thuốc tích cực) cho thấy không có sự khác biệt về tần suất nhồi máu cơ tim và tử vong giữa các bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định được PCI so với nhóm chứng(2). Các phân tích gộp cũng cho kết quả tương tự(3).
Giảm triệu chứng đau ngực vẫn là lý do chính để PCI ở bệnh mạch vành ổn định(4). Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo sử dụng thuốc chống đau thắt ngực là liệu pháp đầu tay, và dành PCI cho các bệnh nhân vẫn còn triệu chứng(5).
Dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên không làm mù đã cho thấy sự cải thiện thời gian gắng sức có ý nghĩa, giảm đau ngực và cải thiện chất lượng cuộc sống từ PCI(6-8). Tuy nhiên, đáp ứng về triệu chứng là chủ quan và bao gồm cả hiệu ứng điều trị thực sự và hiệu ứng placebo(9). Hơn nữa, ở một thử nghiệm mở, nếu bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm không PCI có sự kỳ vọng rằng PCI là ưu việt, điều này có thể ảnh hưởng đến phản hồi của bệnh nhân về triệu chứng (và phân tích của bác sỹ), làm tăng một cách giả tạo tần suất tái tưới máu không được lên kế hoạch của nhóm chứng(4,10).
Hiệu ứng placebo được biết là mạnh hơn ở nhóm điều trị xâm lấn so với điều trị không xâm lấn(11). Các bác sỹ can thiệp và các bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định thường nghĩ rằng PCI giúp giảm triệu chứng(12). Thêm vào đó, các bác sỹ tim mạch thể hiện một cách tiếp cận quyết đoán trong chẩn đoán và điều trị, mà có thể dẫn tới tăng hiệu ứng placebo(13). Nếu không được làm mù, quy mô hiệu ứng của PCI trên các kết cục triệu chứng có thể bị ước đoán quá mức vì sự cộng thêm của hiệu ứng placebo vào hiệu ứng sinh lý thực sự của can thiệp(14). Ở tất cả các thử nghiệm trước đó, cả những nhà nghiên cứu và bệnh nhân đều biết về sự phân bố điều trị(2,8,10).
BỐI CẢNH CỦA NGHIÊN CỨU
Bằng chứng trước nghiên cứu này
Hơn 500000 thủ thuật PCI được thực hiện hàng năm trên thế giới để giảm triệu chứng đau ngực nhưng không có thử nghiệm có nhóm chứng placebo nào được thực hiện với mục tiêu này. PCI không làm mù được báo cáo là làm tăng thời gian gắng sức hơn so với điều trị nội khoa là 96 giây. Các thuốc chống đau thắt ngực đơn lẻ điển hình làm tăng thời gian gắng sức hơn 45 giây so với placebo, vì vậy ORBITA được thiết kế một cách bảo tồn để tìm quy mô hiệu quả 30 giây.
Giá trị cộng thêm của nghiên cứu này
ORBITA tìm hiểu hiệu quả của PCI so với placebo để cải thiện khả năng gắng sức ở các bệnh nhân có bệnh mạch vành nặng đã được điều trị nội khoa tối ưu theo khuyến cáo. Hẹp mạch vành là nặng và có hậu quả huyết động lớn. Bất chấp việc PCI cải thiện đáng kể các chỉ số huyết động và hình ảnh, PCI không cải thiện thời gian gắng sức so với placebo.
Ảnh hưởng lên tất cả các bằng chứng đang có
Cảm nhận lâm sàng chung đó là các bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định sẽ giảm đáng kể triệu chứng nhờ PCI. Các kết quả của ORBITA, thử nghiệm PCI duy nhất được làm mù và phân ngẫu nhiên có nhóm chứng placebo, cho thấy thậm chí với các chỗ hẹp mạch vành nặng, khả năng gắng sức và các triệu chứng không được cải thiện đáng kể so với can thiệp placebo. Các bác sỹ khuyên bệnh nhân lựa chọn điều trị can thiệp để giảm triệu chứng nên ủng hộ các dữ liệu có nhóm chứng placebo. ORBITA cho thấy cách tiếp cận này là khả thi và mang lại nhiều thông tin.
Cho đến nay, các bác sỹ tim mạch không chấp nhận ý tưởng về thử nghiện có nhóm chứng placebo để giảm đau ngực bằng PCI vì 2 lý do chính. Thứ nhất là cảm nhận chung rằng PCI giảm đau ngực không cần nghi ngờ(15), một cảm nhận dựa trên kinh nghiệm lâm sàng không làm mù. Lý do thứ hai là có thể không đạo đức khi khiến bệnh nhân phải trải qua một thủ thuật placebo xâm lấn. Tuy nhiên, không có bằng chứng về tác hại đối với nhóm placebo được tìm thấy trong một bài tổng quan hệ thống về các thử nghiệm phẫu thuật có nhóm chứng placebo(16).
Khi đề nghị can thiệp xâm lấn để giảm triệu chứng, điều quan trọng là phải biết về hiệu quả thực sự của can thiệp, đặc biệt khi bệnh nhân có thể tiếp tục lựa chọn điều trị bảo tồn thay thế. Hơn nữa, dù PCI ngày càng trở nên an toàn hơn, vẫn có một tỷ lệ biến chứng từ 1-2%(17).
Bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng placebo cho thấy điều trị chống đau thắt ngực với một thuốc giúp cải thiện thời gian gắng sức từ 48-55s(18,19). Thử nghiệm ORBITA được thiết kế để đánh giá hiệu quả của PCI so với placebo về thời gian gắng sức ở các bệnh nhân có triệu chứng thiếu máu cơ tim cục bộ ổn định. Căn cứ vào bằng chứng có từ trước, ORBITA được thiết kế một cách bảo tồn để có thể tìm quy mô hiệu quả 30 giây.
PHƯƠNG PHÁP
Thiết kế nghiên cứu và đối tượng tham gia
ORBITA là thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm được thực hiện ở 5 địa điểm nghiên cứu ở Anh Quốc: Imperial College Healthcare NHS Trust, Essex Cardiothoracic Centre, Royal Bournemouth and Christchurch Hospitals NHS Trust, East Sussex Healthcare NHS Trust, and Royal Devon và Exeter NHS Trust. Hội đồng đạo đức nghiên cứu trung tâm London chấp thuận nghiên cứu và văn bản đồng ý tham gia được thu thập từ các bệnh nhân trước khi tuyển chọn vào nghiên cứu. Thử nghiệm định hướng theo sự giám sát chung do uỷ ban tiến hành với một chủ tịch độc lập đứng đầu uỷ ban. Việc theo dõi các dữ liệu độc lập được tiến hành. Ban theo dõi an toàn dữ liệu độc lập xem xét tất cả các biến cố ngoại ý của nghiên cứu và có quyền chấm dứt thử nghiệm nếu cần. Bản tóm tắt tường trình có sẵn trực tuyến và tường trình đầy đủ được cung cấp trong phụ lục.
Các bệnh nhân thích hợp cho thử nghiệm có tuổi từ 18 đến 85, có đau thắt ngực hoặc các triệu chứng tương đương và ít nhất một tổn thương có ý nghĩa trên chụp mạch máu (≥70%) ở một mạch máu đơn độc thích hợp về mặt lâm sàng để PCI. Tiêu chuẩn loại trừ là các chỗ hẹp lớn hơn hoặc bằng 50% ở một mạch máu không phải đích, hội chứng vành cấp, tiền căn bắc cầu nối chủ vành, bệnh lý thân chung động mạch vành trái, các chống chỉ định với stent phủ thuốc, sang thương tắc hoàn toàn mạn tính, bệnh van tim nặng, suy chức năng thất trái nặng, tăng áp lực động mạch phổi vừa-tới-nặng, kỳ vọng sống dưới 2 năm, và không có khả năng đồng ý tham gia nghiên cứu bằng văn bản. Các bệnh nhân thích hợp được tiếp cận sau khi chẩn đoán bằng chụp mạch. Họ được tuyển chọn vào nghiên cứu sau khi viết bản đồng ý tham gia nghiên cứu.
Hình 1. Thiết kế nghiên cứu ORBITA
Sau khi tuyển chọn, nghiên cứu bao gồm 2 giai đoạn liên tiếp (hình 1). Đầu tiên là giai đoạn tối ưu hoá điều trị nội khoa 6 tuần, trong đó tập trung vào việc khởi đầu và tăng dần liều thuốc chống đau thắt ngực theo các hướng dẫn điều trị. Các bệnh nhân sau đó được đánh giá trước khi phân nhóm ngẫu nhiên ở trạng thái căn bản, sau đó được tiến hành thủ thuật làm mù ngẫu nhiên. Giai đoạn thứ hai là thời gian làm mù sau khi phân ngẫu nhiên 6 tuần, sau đó các bệnh nhân được trải qua đánh giá theo dõi.
Lúc tuyển chọn, các bệnh nhân đã hoàn thành bộ câu hỏi đau thắt ngực Seattle(20) và bộ câu hỏi EQ 5D-5L(21). Các bệnh nhân có điện tâm đồ ở trạng thái cơ bản, thông số mạch và huyết áp được ghi nhận, cũng như chiều cao và cân nặng để tính chỉ số khối-cơ thể.
Sau khi tuyển chọn, các bệnh nhân có 6 tuần đầu tiên trong giai đoạn tối ưu hoá điều trị nội khoa theo kế hoạch nghiên cứu trong đó họ có cuộc đàm thoại với bác sĩ tim mạch một đến 3 lần một tuần, được hỗ trợ bởi các thiết bị đo mạch và huyết áp tại nhà được cung cấp bởi các nhà nghiên cứu (Omron M6 Monitor, Omron, Kyoto, Nhật Bản). Thuốc được bắt đầu và tăng liều dựa vào kế hoạch có sẵn của thử nghiệm. Việc tăng liều tập trung vào thuốc chống đau thắt ngực, nhắm tới ít nhất 2 loại thuốc chống đau thắt ngực trên mỗi bệnh nhân (phụ lục). Tác dụng không mong muốn của thuốc được ghi nhận và bệnh nhân có thể tiếp cận trực tiếp với bác sỹ tim mạch bất cứ lúc nào để chỉnh liều thuốc.
Bệnh nhân đến Trường Hoàng Gia London để đánh giá nghiên cứu trước khi phân ngẫu nhiên về gánh nặng triệu chứng bằng phân độ theo Hội tim mạch Canada và bộ câu hỏi đau thắt ngực Seattle, khả năng chức năng với trắc nghiệm gắng sức tim phổi (CPET), gánh nặng thiếu máu cục bộ cơ tim với siêu âm tim gắng sức dobutamine, và đánh giá chất lượng cuộc sống với bộ câu hỏi E-5D-5L. Nhóm lâm sàng, bao gồm tất cả các nhân viên hiện diện lúc tiến hành thủ thuật làm mù phân ngẫu nhiên, được làm mù với các kết quả về gánh nặng triệu chứng và các đánh giá chất lượng cuộc sống.
Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị trước với liệu pháp kháng tiểu cầu kép. Ở cả hai nhóm, thời gian của liệu pháp kháng tiểu cầu kép là giống nhau và được tiếp tục cho đến lần khám bệnh cuối cùng (không làm mù). Chụp mạch vành được tiến hành qua tiếp cận động mạch quay hoặc động mạch đùi kèm phân lập âm thanh bằng cách cho bệnh nhân nghe nhạc qua dụng cụ tai nghe trong suốt thủ thuật.
Phân ngẫu nhiên và ẩn thông tin
Đánh giá sinh lý xâm lấn bằng FFR và iFR được tiến hành trên tất cả các bệnh nhân. Sau khi bơm nitrate vào mạch vành, dây áp lực được đặt tại đoạn xa của mạch máu ở điểm cách xa ít nhất 3 lần đường kính mạch máu so với điểm hẹp xa nhất có thể đặt stent được. Chỉ có bác sĩ tim mạch can thiệp độc lập có thể thấy được đặc tính sinh lý, người này thông tin cho người vận hành nghiên cứu chất lượng của tín hiệu chứ không phải các giá trị sinh lý. Người phụ trách lâm sàng được làm mù với các giá trị sinh lý và do đó không sử dụng chúng trong việc định hướng điều trị. Adenosine tiêm tĩnh mạch được sử dụng với FFR qua đường tĩnh mạch đùi hoặc tĩnh mạch hố trước khuỷu với tốc độ 140 microgram/kg/ phút. Sự bình thường hoá được ghi nhận trước mỗi lần đo. Sau mỗi lần đo, dây dẫn được kiểm tra xem có bị di lệch hay không và nếu có, dây dẫn sẽ được chỉnh lại và phép đo được lặp lại. Sau khi đánh giá về sinh lý, liều an thần sẽ được tăng dần (benzodiazepine và opiate) cho đến khi bệnh nhân được đạt trạng thái an dịu.
Hình 2. Đặc điểm sơ lược thử nghiệm
Sau khi đã đạt trạng thái an dịu, việc phân lập âm thanh được tiếp tục, và bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào nhóm PCI hoặc nhóm thủ thuật placebo bằng cách sử dụng công cụ phân ngẫu nhiên trực tuyến tự động đã được xác thực (SRUB, Trường Hoàng Gia London, London, Anh Quốc). Chuỗi phân nhóm ngẫu nhiên được tạo bởi máy tính tại Trường Hoàng Gia London và không có sự phân tầng hoặc chặn nào được sử dụng.
Thông tin về bản chất của thủ thuật (PCI hoặc placebo) không được chuyển từ bộ phận cathlab đến bộ phận hồi tỉnh. Bộ phận hồi tỉnh được tập huấn về vai trò của họ trong việc duy trì quá trình làm mù. Các bệnh nhân và nhân viên chăm sóc y tế cũng được làm mù với việc phân bổ điều trị. Bác sĩ lâm sàng có mặt trong thủ thuật cũng không được tiếp tục liên hệ với bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu. Các chi tiết về việc làm mù và việc kiểm tra hiệu quả của chúng được trình bày trong phần phụ lục.
Bảng 1. Đặc điểm ban đầu
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389