Nhịp tim là một trong những yếu tố quyết định nhu cầu oxy cơ tim và, trong các điều kiện thông thường gây tăng nhịp tim cũng đồng thời làm tăng tốc độ dòng chảy động mạch vành.1 Tăng nhịp tim làm rút ngắn thời gian của mỗi chu chuyển tim, giảm thời gian đổ đầy tâm trương và do đó cũng làm giảm nguồn cung oxy cơ tim.1 Theo các nghiên cứu trên động vật, tăng nhịp tim cũng có thể làm tăng các mảng xơ vữa trong lòng mạch máu, do làm tăng thời gian lớp nội mạc tiếp xúc với các stress do áp lực trong lòng mạch máu.2 Sinh bệnh học của đau thắt ngực ổn định mãn tính rất phức tạp nhưng cơ bản dựa trên sự mất cân bằng nguồn cung và nhu cầu oxy cơ tim. Tăng nhịp tim đóng vai trò quan trọng gây thiếu máu cơ tim và hình thành cơn đau thắt ngực, hậu quả của tăng nhu cầu oxy cơ tim trong khi làm giảm thời gian đổ đầy tâm trươngđặc biệt khi 90% dòng chảy động mạch vành được thiết lập ở thì tâm trương. Ở bệnh nhân tăng nhịp tim, thời gian tâm trương ngắn lại và dòng chảy qua tuần hoàn bàng hệ bị rối loạn dẫn đến giảm tưới máu cơ tim ở phía sau mảng xơ vữa gây hẹp mạch.3 4 Ở tại những vùng này, tưới máu cơ tim và co bóp cơ tim đều có thể bị rối loạn.4–6

Bài phân tích này tập trung chủ yếu vào việc sử dụng Ivabradine, thuốc làm giảm nhịp tim một các chọn lọc để điều trị đau thắt ngực ổn định ở các bệnh nhân có các bệnh cảnh lâm sàng khác nhau, bao gồm cả bệnh nhân có suy giảm hay bảo tồn chức năng tâm thu thất trái. Bằng cách làm giảm nhịp tim mà không ảnh hưởng đến co bóp cơ tim hay tuần hoàn vành, Ivabradine làm giảm nhu cầu oxy cơ tim trong khi vẫn duy trì được thời gian tâm trương.7Thời gian tâm trương dài hơn và áp lực tuần hoàn bàng hệ cao hơn làm tăng cường hệ mạch vành và tăng co bóp cơ tim ở vùng thiếu máu.8–11 Bài phân tích này nghiên cứu bằng chứng lâm sàng từ cả các nghiên cứu ngẫu nhiên và các dữ liệu lâm sàng từ thực tế điều trị trên toàn thế giới cho thấy vai trò của Ivabradine trong điều trị đau thắt ngực ổn định ở bệnh nhân có suy giảm hoặc bảo tồn chức năng thất trái và ở các bệnh nhân với nhiều bệnh lý phối hợp. Mặc dù cũng rất quan trọng để đưa ra quyết định lâm sàng, trong bài viết này, chúng tôi không bàn luận vấn đề thanh toán bảo hiểm hoặc hiệu quả kinh tế, do các dữ liệu có sẵn về vấn đề này còn hạn chế.

Ivabradine:Dược lý học lâm sàng,Các đặc tính dược động học

Dưới các điều kiện sinh lý thông thường, Ivabradine được giải phóng một cách nhanh chóng từ viên thuốc, hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường uống. Ở điều kiện đói, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 1 giờ. Uống Ivabradine trong bữa ăn có thể làm giảm biến đổi nội tại trong khả năng hấp thu của thuốc. Ivabradine được chuyển hóa qua cả gan và ruột bằng con đường oxy hóa thông qua cytochromeP4503A4(CYP3A4). Thuốc có ái lực thấp với CYP3A4 và hầu như không làm biến đổi chuyển hóa của chất nền CYP3A4 hoặc nồng độ trong huyết tương. Tuy nhiên ức chế quá mức hoặc hoạt hóa quá mức CYP3A4 cũng có thể ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của Ivabradine. Do đó Ivabradine không nên được kê đơn cùng với các thuốc có tác dụng ức chế CYP3A4 mạnh hay trung bình, như là diltiazem hay verapamil. Thời gian bán hủy của Ivabradine là khoảng 2 giờ (70-75% AUC) và thời gian bán hủy hiệu dụng là khoảng 11h. Một điểm quan trọng trên lâm sàng, đó là Ivabradine có thể kết hợp một cách an toàn với các thuốc đầu tay thường dùng để cải thiện tiên lượng trên các bệnh lý tim mạch như là aspirin, statins, beta-blockers và các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, cũng như các thuốc đái tháo đường, ức chế bơm proton, thuốc chống trầm cảm.

Hình 1.  Thay đổi nhịp tim trung bình 24h sau khi được điều trị với Ivabradine 7,5mg 2 lần một ngày ở các tình nguyện viên. Dữ liệu lâm sàng từ the Institut de Recherches Internationales Servier (IRIS) database. EudraCT record 2011-001665- 40 (data on file). bid, hai lần một ngày; bpm, nhịp tim trên phút. Copied from reference: Deedwania 2013.12

Hiệu quả dược lực học

Ở người, tại liều được khuyến cáo, hiệu quả giảm nhịp tim - đặc tính dược lực học chính của Ivabradine- là khoảng 10 nhịp mỗi phút cả khi nghỉ ngơi và khi gắng sức. Một nghiên cứu trên 23 đối tượng tình nguyện viên khỏe mạnh (tuổi 19-63) dùng Ivabradine 7,5mg 2 lần một ngày cho thấy hiệu quả giảm nhịp tim rõ rệt trong vòng 24h mà không ảnh hưởng đến nhịp tim sinh học (Hình 1).12

Ivabradine không gây ảnh hưởng đến dẫn truyền nội tại của tim, co bóp cơ tim hay khử cực của thất, và cũng không ảnh hưởng đến áp lực trung tâm động mạch chủ (hay hậu gánh của thất trái)13, điều này đặc biệt quan trọng trên lâm sàng, nhất là trên những bệnh nhân có các bệnh lý kết hợp. Các nghiên cứu khác nhau đều cho thấy Ivabradine không gây ảnh hưởng gì lên dến dẫn truyền nhĩ thất, dẫn truyền tại thất hay thời gian QT hiệu chỉnh.14

Cơ chế tác dụng

Tại những điều kiện sinh lý thông thường, nhip tim được quyết định bởi số lần khử cực tâm trương tự động của nút xoang nhĩ.15 Khử cực tâm trương tự động bị ảnh hưởng bởi sự kết hợp của các dòng Natri-Kali (kênh If) thông qua các kênh f. Kênh If bị ức chế trực tiếp và chọn lọc bởi Ivabradine, do đó làm giảm khử cực tâm trương và làm giảm nhịp tim (Hình 2).16–19 Ivabradineđi vào và ức chế kênh f từ mặt bào tương của màng tế bào và thực hiện chủ yếu khi các kênh ở trạng thái mở.17 Một vài nhóm nghiên cứu đã báo cáo tác dụng ức chế này cũng làm giảm tần số của máy tạo nhịp tim, đặc biệt khi cài đặt ở chế độ bắt nhịp nhanh.17 20 21 Do đó, Ivabradine là một thuốc có tác dụng chuyên biệt làm giảm nhịp tim. Đặc biệt là giảm nhịp tim chuyên biệt thông qua kênh If do đảm bảo không có ảnh hưởng bất lợi lên chức năng của cơ tim, khử cực thất hay dẫn truyền của quả tim.22 23 Điểm đặc biệt trên lâm sàng đó là cách thức hoạt động chuyên biệt của Ivabradine, hạn chế tác dụng của nó chỉ đối với bệnh nhân có nhịp xoang, không có tác dụng đối với bệnh nhân có rung nhĩ hay cuồng nhĩ.

Khá nhiều nghiên cứu ở người cả ở các đối tượng tình nguyện khỏe mạnh hay bệnh nhân24–26 - đều cho thấy hiệu quả giảm nhịp tim đối với Ivabradine phụ thuộc nhiều vào liều lượng sử dụng và nhịp tim của bệnh nhân trước khi điều trị. Trong một thử nghiệm substudy trong vòng 6 tháng - morBidity-mortalityEvAlUaof the If inhibitor Ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL), gồm các bệnh nhân mắc bệnh lý động mạch vành ổn định (CAD) có giảm chức năng tâm thu thất trái (LVSD), 27 được điều trị với Ivabradine có thể làm giảm nhịp tim 24h từ 6,3±9,5 lần/phút (bpm) so với không có thay đổi gì ở nhóm dùng giả dược (0,4±7,2 bpm, P<0,001). Đáng lưu ý là, trong nghiên cứu này cho thấy nhịp tim giảm nhiều hơn khi bệnh nhân ở trạng thái hoạt động hàng ngày, hơn là khi ngủ (6,8±10,4 so với 5,2±8,9 bpm). Ivabradine do đó hiếm khi gây nhịp quá chậm khi dùng ở liều được khuyến cáo.

Nghiên cứu INternatIonal TrIal of the AnTi-anginal effects of Ivabradine (Nghiên cứu INITIATIVE so sánh với atenolol), bao gồm 939 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, cho thấy Ivabradine làm giảm nhịp tim cả khi nghỉ và cả khi gắng sức tối đa28. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi ở 386 bệnh nhân bệnh lý động mạch vành ổn định điều trị với Ivabradine (5mg hoặc 7,5mg 2 lần 1 ngày) trong vòng 1 năm29 cho thấy tác dụng làm giảm nhịp tim đối với thuốc là khá bền vững theo thời gian. Một nghiên cứu khác cho thấy hiệu quả làm giảm nhịp tim bằng Ivabradine là cao nhất ở nhóm bệnh nhân có nhịp tim cao nhất trước khi được điều trị30. Nghiên cứu về vai trò của Ivabradine trong tim mạch cũng cho thấy thuốc có hiệu quả đối với mạch máu, tiến triển của bệnh lý mạch vành và cả cơ tim (hình 2). 19Các tác dụng này có lẽ cũng do sự liên quan đến hiệu quả làm giảm nhịp tim của thuốc, mặc dù Ivabradine có thể có nhiều tác dụng khác nhau không có liên quan đến tác dụng trên nhịp tim.

 Phần 1 

Theo Timmachhoc.vn

Phòng khám Đức Tín