Kết quả từ một nghiên cứu gần đây mở ra một câu hỏi khác về vấn đề sử dụng Nitrat tác dụng kéo dài. Ở những bệnh nhân Nhật Bản có BTTMCB do co thắt mạch ổn định, sử dụng kết hợp thuốc chẹn kênh Ca2+ và Nitrat tác dụng kéo dài làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch.
Có lẽ không an toàn khi kết hợp các thuốc này trong điều trị lâu hạn BTTMCB? Do đó, chúng tôi có dữ liệu không phù hợp nhau và các câu hỏi mới về việc sử dụng lâu dài Nitroglycerindạng dán xuyên da vàcác Isosorbide Nitratđường uống trong BTTMCB. Một nghiên cứu ngẫu nhiên với pentaerythritol tetraNitrate có thể thú vị, và các loại thuốc thay thế có tác dụng khác oxit nitric có thể hữu ích.
RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MÔ VÀ VẤN ĐỀ DUNG NẠP VỚI NITRAT TÁC DỤNG DÀI
Rối loạn chức năng nội mô là một sinh bệnh học phức tạp do các cơ chế khác nhau, thúc đẩy co mạch và tiền đông máu và thường biểu hiện trong BTTMCB. Rối loạn chức năng nội mạc từ tổn thương mạch máu do xơ vữa động mạch bao gồm nhiều yếu tố gây ra, dự đoán trước các bằng chứng của các tổn thương giải phẫu qua chụp động mạch và có liên quan đến các kết quả bất lợi trong nhiều điều kiện khác nhau. Sử dụng lâu dài Nitrat làm tăng / gây ra stress oxy hóa nội mô, tăng hoạt hoá giao cảm và các cơ chế tế bào thần kinh nội tiết và do đó, có tác động tiêu cực đến rối loạn chức năng nội mô. Dung nạp Nitrat không phải cùng hiện tượng giống như rối loạn chức năng nội mô và được đề cập lần đầu tiên vào năm 1889, trong Brunton’s Textbook Pharmacology and Therapeutics. Sinh lý bệnh học của sự dung nạp chưa được hiểu biết đầy đủ nhưng nó chia sẻ hầu hết các cơ chế đã biết gây ra rối loạn chức năng nội mô. Đã có giả thuyết được đưa ra là việc sử dụng Nitrat trong thời gian dài có thể gây ra rối loạn chức năng vi tuần hoàn mạch vành, một hiện tượng sinh lý bệnh thường thấy ở những bệnh nhân hội chứng X. Cơ chế sinh lý bệnh này có thể góp phần vào sự xuất hiện của dung nạp Nitrat. Do dung nạp, trong BTTMCB ổn định, hiệu quả điều trị (về huyết động, cơn đau thắt ngực và khả năng gắng sức) của Nitroglycerindạng dán thẩm thấu qua da và các các Isosorbide Nitratđường uống (chế phẩm uống ngày 2 hoặc 3 lần) bị suy yếu. Sự dung nạp có thể được giảm bớt bằng các giai đoạn không có thuốc hoặc bằng cách cho nồng độ Nitrat huyết tương giảm từ từ vào ban đêm trước khi dùng liều thuốc buổi sáng. Tuy nhiên, đặc biệt với Nitroglycerindạng dán thẩm thấu qua da, vấn đề thiếu máu cục bộ hồi ứng (rebound ischemia) ở giai đoạn không dùng thuốc vẫn còn.
Cơ chế gây rối loạn chức năng nội mô với Nitrat tác dụng dài:
Nitrat tác dụng dài gây ra hoặc làm trầm trọng thêm stress oxy hóa
Tăng superoxide nội bào
Bất hoạt oxit nitric và hình thành peroxinitrite
Tạo ra nitric oxide synthase tách rời
Giảm tín hiệu oxit nitric
Ức chế sự hình thành tuyến tiền liệt
Kích thích biểu hiện endothelin
Ức chế hoạt động của cyclase guanylate hòa tan
Nitrat tác dụng kéo dài làm tăng kích hoạt giao cảm và cơ chế tế bào thần kinh nội tiết bằng cách
Tăng sản xuất norepinephrine (còn được gọi là noradrenalin hoặc levarterenol)
Tăng sản xuất angiotensin II
SỰ KHÁC BIỆT GIỮA CÁC NITRAT TÁC DỤNG DÀI
Các biến chứng lâm sàng của Nitrat tác dụng kéo dài (Nitroglycerindạng dán xuyên da, các Isosorbide Nitrat và pentaerythritol tetraNitrate) khá giống nhau, ngoại trừ hiện tượng hồi ứng, ít biểu hiện hơn với các Các Isosorbide Nitrat, có thể là do sự thay đổi về độ khả dụng sinh học của các các Isosorbide Nitrat đường uống đi theo một đường cong nông hơn so với việc sử dụng Nitroglycerin on-off của dạng dán trên da. Tuy nhiên, các các Isosorbide Nitratcũng không giảm các vấn đề lâm sàng liên quan đến việc sử dụng Nitrat tác dụng dài trong BTTMCB ổn định. So với Nitroglycerin, các Isosorbide Nitrat gây ra nhiều hơn các biểu hiện rối loạn chức năng nội mô, dung nạp, stress oxy hóa, sản xuất renin, gia tăng thể tích huyết tương, tăng mạnh biểu hiện của endothelin-1 (chủ yếu trong lớp tế bào nội mô và tế bào ngoại mạc) và tăng độ nhạy cảm sau đó của hệ thống mạch máu với các tác nhân gây co mạch như phenylephrine và angiotensin II. Các Các Isosorbide Nitrat cũng làm tăng sản xuất superoxide mạch máu, chủ yếu là do hoạt hóa của nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxyase mạch máu và tách rời enzyme synthase nitric oxit nội mô.
Khác với Nitroglycerin, các Isosorbide Nitrat kích thích phagocytic nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxyase, một hiện tượng bị ức chế hoàn toàn bởi bosentan, một chất ức chế thụ thể endothelin. Đối với Nitroglycerin và các các Isosorbide Nitrat, sự kích thích sản phẩm của thần kinh thể dịch tự tiết và mạch máu của endothelin-1 tuân theo các cơ chế sinh lý bệnh khác nhau. Trái ngược với Nitroglycerin (và pentaerythritol tetraNitrate), các các Isosorbide Nitratkhông được hoạt hóa sinh học bởi aldehyd dehydrogenasefamily -2của ty lạp thể, và hoạt hóaenzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidasekhông phụ thuộc vào các tín hiệu chéo giữa các dạng oxygen phản ứng – sản xuất ty thể và enzyme; do đó, stress oxy hóa ty thể đóng một vai trò thứ yếu, nhấn mạnh rằng cơ chế này không phải là thành phần cần thiết với các tác dụng phụ của Nitrat.Tuy nhiên, có lẽ do không có sự thay đổi trong sản xuất các loại oxy phản ứng ty thể, các Isosorbide Nitrat không có tác dụng bảo vệ bắt chước giống tiền điều trị và chống kết tập. Ở hầu hết các quốc gia, pentaerythritol tetraNitrate không còn được bán trên thị trường. Mặt khác, ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng lâu dài pentaerythritol tetraNitrate hiệu quả dãn mạch không giảm và không gây ra stress oxy hóa hoặc rối loạn chức năng nội mô. Ngoài ra, một liệu pháp điều trị 2 tháng với pentaerythritol tetraNitrate ngày 3 lần ở bệnh nhân BTTMCB đã tăng đáp ứng với Nitroglycerin ngậm dưới lưỡi mà không gây rối loạn chức năng nội mô. Có lẽ, sử dụng lâu dài pentaerythritol tetra Nitrate tốt hơn các Nitrat khác ít gây ra rối loạn chức năng nội mô và hiện tượng dung nạp ít hơn.
Mối quan hệ đáp ứng – liều rõ ràng giữa khả năng gắng sức và các liều lượng khác nhau của Nitroglycerindạng dán thẩm thấu qua da chưa bao giờ được thiết lập. Người ta đã chứng minh rằng liều thấp Nitroglycerin dạng dán xuyên da có tác động trên huyết động tương tự như các liều cao hơn thường được sử dụng, với ưu điểm là chúng không gây ra sự dung nạp. Có lẽ, rối loạn chức năng nội mô và dung nạp Nitrat do liều điều trị quá cao.
Các Nitrat tác dụng ngắn có lợi ích trong thiếu máu cục bộ cơ tim cấp và giảm sự xuất hiện của đau thắt ngực khi gắng sức hoặc đau thắt ngực do căng thẳng và thiếu máu cục bộ. Không có loại Nitrat nào có tác dụng chống đau thắt ngực 24 giờ và chống thiếu máu cục bộ. Sử dụng kết hợp hydralazine và isosorbide diNitrate dường như rất hữu ích trong điều trị suy tim sung huyết, đặc biệt là ở người Mỹ gốc Phi. Việc sử dụng lâu dài Nitroglycerindạng dán trên da và các Isosorbide Nitratđường uống trong BTTMCBđang giảm dần do xuất hiện của rối loạn chức năng nội mô và dung nạp. Điều trị ngắt quãng (gián đoạn) làm giảm dung nạp nhưngthiếu máu cục bộ hồi ứng ở giai đoạn không dùng thuốc vẫn còn là một vấn đề, đặc biệt với Nitroglycerindạng dán xuyên da. Các Isosorbide Nitrattác dụng dài gây ra rối loạn chức năng nội mô nhiều hơn so với Nitroglycerindạng dán xuyên da, và dung nạp xảy ra với tần số tương tự. Ngoài ra, cần phải làm rõ liệu liều Nitroglycerindạng dán xuyên da thấp hơn có tốt hơn so với những loại hiện được sử dụng hay không.
Những dữ liệu hiện có mâu thuẫn về lợi ích và bất lợi bắt nguồn từ việc sử dụng Nitrat tác dụng dài trong BTTMCB. Dữ liệu phân tích đa biến cho thấy rằng chúng làm tăng tỷ lệ mắc hội chứng mạch vành cấp (ảnh hưởng tiêu cực) trong khi dữ liệu từ đăng ký GRACE cho thấy tác động tích cực trong hội chứng mạch vành cấp.Sự khác biệt quan trọng về phương pháp giữa hai nghiên cứu không cho phép so sánh kết quả và trong mọi trường hợp, các phương pháp thống kê được sử dụng để đánh giá kết cục trong tim mạch còn chưa hoàn hảo.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389