Suy tim là một tình trạng lâm sàng có liên quan với sự suy giảm khả năng biến đổi các cơ chất chuyển hóa thành cơ chất năng lượng cao [1,5,25,27,37]. Nhiều chứng cứ cho thấy rằng suy tim và hầu hết các yếu tố nguy cơ như đái tháo đường, tăng huyết áp và bệnh động mạch vành có tình trạng gia tăng oxy hóa axit béo và giảm oxy hóa glucose ở cơ tim [28,29,31]. Những thay đổi chuyển hóa trong suy tim gây ra tình trạng giảm nồng độ adenosine triphosphate (ATP) ở tim và giảm đáng kể phosphocreatine, nguồn dự trữ phosphate năng lượng cao chính của tim.
Điều hòa chuyển hóa của tim rõ ràng là một công cụ quan trọng để điều trị các bệnh nhân suy tim và/hoặc các tình trạng tăng nguy cơ suy tim như bệnh tim thiếu máu cục bộ và đái tháo đường. Không như các thuốc ảnh hưởng huyết động, trimetazidine tác động trực tiếp ở mức tế bào cơ tim bằng cách tăng sử dụng phosphate năng lượng cao, từ đó cải thiện tính co bóp và giảm đau thắt ngực. Bài viết tổng quan này sẽ xem xét những lợi ích của trimetazidine ở bệnh nhân suy tim từ cơ chế bệnh sinh đến y học chứng cứ để hiểu rõ hơn về vai trò của một thuốc tác động chuyển hóa và áp dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngày.
NHỮNG THAY ĐỔI CHUYỂN HÓA TRONG SUY TIM
Sự sử dụng axit béo tự do tại cơ tim trong suy tim là hậu quả của quá trình kém thích nghi dẫn đến rối loạn sản xuất phosphate năng lượng cao [31]. Quá trình kém thích nghi này rõ ràng hơn ở bệnh nhân đái tháo đường. Các nghiên cứu chỉ ra rằng mặc dù nồng độ glucose huyết tương cao nhưng những bệnh nhân này sử dụng axit béo nhiều hơn ở tế bào cơ tim và có mối liên quan trực tiếp giữa mức độ đề kháng insulin với rối loạn chức năng thất trái [21,39]. Những thay đổi này có liên quan với tăng sử dụng oxy và giảm sản xuất năng lượng và hiệu suất chuyển hóa [30]. Các nghiên cứu nhận thấy bệnh nhân suy tim sung huyết tăng sử dụng 50% axit béo đi kèm với giảm thu nhận 60% glucose so với các đối tượng không suy tim [28]. Sự oxy hóa glucose cần ít hơn tỉ số oxy trên phân tử adenosine triphosphate (ATP) được sản xuất so với quá trình oxy hóa axit béo; do đó, sử dụng axit béo ít hiệu quả về mặt chuyển hóa so với sử dụng glucose và dẫn đến giảm sản xuất ATP, ít phosphate năng lượng cao cho chuyển hóa tế bào và co bóp cơ tim. Do đó, oxy hóa glucose được ưa thích hơn axit béo khi thiếu oxy như giảm tưới máu mô cơ tim. Những thay đổi chuyển hóa xảy ra trong suy tim dẫn đến giảm 30% đến 40% nồng độ ATP tim và giảm đáng kể phân tử dự trữ năng lượng chính, phosphocreatinine [5,25,27,37]. ATP cần thiết cho hầu hết các quá trình chuyển hóa của tế bào; lượng ATP trong tế bào cơ tim giảm dẫn đến giảm hoạt động của canxi lưới cơ tương/bào tương-ATPase (SERCA) và rối loạn thư giãn chủ động vào đầu thì tâm trương. Điều đó cũng gây ra thiếu ATP cho chu kỳ bắc cầu actin-myosin, dẫn đến rối loạn chức năng tâm trương thất trái. Ảnh hưởng của oxy hóa glucose trên chức năng thất trái được chứng minh ở mô hình động vật sau khi thắt động mạch vành, chức năng thất trái hồi phục tốt hơn nếu glucose được sử dụng thay vì axit béo [18]. Do đó, điều hòa chuyển hóa của tim là một liệu pháp hữu ích để điều trị các bệnh nhân suy tim và/hoặc các tình trạng tăng nguy cơ suy tim như bệnh tim thiếu máu cục bộ và đái tháo đường.
TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ CHUYỂN HÓA NĂNG LƯỢNG TẠI CƠ TIM
Một số thuốc có ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hóa trong suy tim, tác dụng ở các mức độ khác nhau của việc sử dụng glucose hoặc axit béo. Các thuốc này bao gồm etomoxir, perhexiline, ranolazine, pyruvate, dichloroacetate, và trimetazidine [12]. Trong các thuốc này, trimetazidine là thuốc duy nhất được phát hiện cải thiện chuyển hóa ở tim, không ảnh hưởng đến tần số tim, huyết áp và có những lợi ích lâm sàng đáng kể trong bệnh tim thiếu máu cục bộ và suy tim. Trimetazidine được chấp thuận sử dụng trong thực hành lâm sàng ở hơn 100 quốc gia trên khắp thế giới [5]. Tất cả các thuốc còn lại có ứng dụng lâm sàng hạn chế hoặc những vấn đề về tính an toàn làm hạn chế việc sử dụng thuốc. Ranolazine được chấp thuận điều trị đau thắt ngực nhưng không hiệu quả trong suy tim.
Một số nghiên cứu cho thấy rằng trimetazidine làm tăng sự sản xuất ATP tại tim và tác dụng này có liên quan ý nghĩa với cải thiện lâm sàng và bảo vệ tim [14, 38]. Fragasso và cs chỉ ra tỉ số phosphocreatine/ATP, một chỉ số sản xuất năng lượng tại tim, thấp hơn ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành và bệnh nhân suy tim so với đối tượng bình thường. Ở những bệnh nhân này, điều trị trimetazidine tăng sản xuất 33% phosphate năng lượng cao, đưa đến nồng độ tương tự như những người bình thường [14] (Hình 1).
Brottier và cs lần đầu tiên đánh giá ảnh hưởng của điều trị dài hạn trimetazidine trên nền điều trị chuẩn ở các bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ tiến triển (phân độ NYHA [New York Heart Association] III-IV) và phát hiện rằng tình trạng lâm sàng và chức năng thất trái cải thiện so với bệnh nhân dùng giả dược [2].
Rosano G.M.C và cs là nhóm tác giả đầu tiên cung cấp chứng cứ rằng điều hòa chuyển hóa của tim bị suy giảm chức năng bằng cách sử dụng trimetazidine mang lại những lợi ích lâm sàng trên chức năng tim và biến cố lâm sàng [34]. Nhóm tác giả đã kết luận rằng trimetazidine hiệu quả trong cải thiện chức năng tâm thu và tâm trương thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường kèm suy tim, bệnh nhân suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ và bệnh nhân cao tuổi rối loạn chức năng thất trái (Hình 2) [34,40]. Những phát hiện ban đầu này được khẳng định bởi các nghiên cứu tiếp theo mở rộng chứng cứ cho các bệnh nhân suy tim không do thiếu máu cục bộ và sau tái thông mạch vành [6,7,13,17,24,35,36].
Các bệnh nhân suy tim phân suất tống máu thất trái giảm có diễn tiến tự nhiên suy giảm tiến triển chức năng thất trái mặc dù được điều trị nội khoa tối ưu. Chức năng thất trái có thể được cải thiện bằng các biện pháp can thiệp làm tăng trực tiếp co bóp cơ tim hoặc giảm sự tiêu thụ oxy. Các thuốc tăng co bóp cơ tim sẽ làm tăng tiêu thụ oxy và về dài hạn sẽ cạn kiệt nguồn dự trữ phosphate năng lượng cao, dẫn đến giảm chức năng của SERCA và tích lũy Ca2+, gây ra tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Đây là lý do tại sao tất cả các thuốc này làm tăng nguy cơ tử vong (chủ yếu do rối loạn nhịp tim) ở bệnh nhân suy tim. Mặt khác, các thuốc giảm tiêu thụ oxy thông qua các cơ chế khác nhau (giảm tần số tim, giảm tiền tải hoặc hậu tải) như ức chế men chuyển, ức chế beta, kháng thụ thể mineralocorticoid, ivabradine, và sacubitril/valsartan (LCZ696) cải thiện co bóp cơ tim và kết cục dài hạn [4,26].
Trimetazidine cải thiện chức năng thất trái khi sử dụng dài hạn (Bảng 1). Không như tiếp cận truyền thống, trimetazidine tác động trực tiếp ở mức tế bào cơ tim và bằng cách tăng phosphate năng lượng cao, thuốc này cải thiện co bóp cơ tim và giảm đau thắt ngực. Tăng ATP cũng dẫn đến cải thiện chức năng tâm trương và giảm nồng độ Ca2+ tự do ở lưới cơ tương trong thì tâm trương, do đó giảm nguy cơ rối loạn nhịp tim. Giảm xuất hiện rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân sử dụng trimetazidine được chứng minh ở những bệnh nhân suy tim do và không do thiếu máu cục bộ [4, 26]. Sự cải thiện chức năng thất trái trong các nghiên cứu đã được đánh giá trong một phân tích gộp của Gao và cs kết luận rằng trimetazidine cải thiện phân suất tống máu thất trái ở bệnh nhân suy tim do thiếu máu cục bộ và không do thiếu máu cục bộ (sự khác biệt trung bình so với giả dược lần lượt là 7,4% và 8,7%) [19]. Những lợi ích này tương tự như ức chế men chuyển.
Tác dụng có lợi của ức chế oxy hóa axit béo tự do với trimetazidine không chỉ giới hạn ở tim mà còn có tác dụng ở cơ xương, tăng sức cơ và giảm mất khối cơ [10,11]. Nhìn chung, tác dụng trung tâm và ngoại biên của trimetazidine dẫn đến cải thiện khả năng gắng sức, phân độ NYHA và chất lượng cuộc sống (Hình 3) [3].
Trimetazidine cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu thất trái giảm theo một nghiên cứu đa trung tâm của Fragasso [16]. Trong nghiên cứu quốc tế, đoàn hệ, đa trung tâm này, trimetazidine giảm 30% tử vong chung và tử vong do tim mạch; giảm 10,4% nhập viện vì suy tim trong 5 năm với cải thiện sống còn không nhập viện 7,8 tháng trong 5 năm. Các nghiên cứu tiếp theo cho các kết quả tương tự và các phân tích gộp gần đây đã khẳng định tác dụng của trimetazidine đối với tử vong và bệnh tật. Bốn phân tích gộp đã đánh giá ảnh hưởng của trimetazidine lên chức năng thất trái, khả năng hoạt động và các kết cục lâm sàng ở bệnh nhân suy tim (Bảng 2). Tất cả phân tích gộp này kết luận rằng trimetazidine cải thiện phân độ NYHA, khả năng gắng sức, phân suất tống máu thất trái và giảm nhập viện do suy tim [19, 20, 41,42]. Hai trong bốn phân tích gộp cũng cho thấy tác dụng có lợi của trimetazidine trên tử vong do mọi nguyên nhân.
Chứng cứ về vai trò của trimetazidine ở bệnh nhân suy tim đã được xác nhận bởi hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2016 của Hội Tim Châu Âu. Ở bệnh nhân suy tim phân suất tống thất trái giảm có triệu chứng (NYHA II – IV) do đau thắt ngực ổn định, trimetazidine được khuyến cáo điều trị nếu còn đau thắt ngực mặc dù đã điều trị với ức chế beta (mức độ khuyến cáo: IIb, mức độ chứng cứ: A). Hướng dẫn của Hội Tim Châu Âu khẳng định điều trị trimetazidine hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân suy tim [32]. Hơn nữa, trong quá trình đánh giá lợi ích/nguy cơ của trimetazidine, Cơ Quan Dược Phẩm Châu Âu thừa nhận tác dụng có lợi của trimetazidine ở bệnh nhân suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ [9].
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389