nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng ở những BN bị BMV đã được điều trị tái thông hoàn tòan với PCI, việc thêm Ivabradine vào quá trình điều trị chuẩn giúp cải thiện đáng kể chức năng của lớp nội mạc mạch máu, hiệu quả này có liên quan đến sự giảm nhịp tim. Liệu hiệu quả này có thể chuyển thành lợi ích lâm sàng lâu dài hay không vẫn cần phải có các thử nghiệm lâm sàng đủ mạnh để minh chứng.
Dân số bệnh nhân
Có tổng cộng 70 BN tham gia vào nghiên cứu: 36 BN được phân ngẫu nhiên vào nhóm Ivabradine và 34 BN được phân vào nhóm chứng. Các đặc điểm lâm sàng cơ bản và các dữ liệu cận lâm sàng được lần lượt ghi nhận lại trong Bảng 1và Bảng 2.
|
|
Ivabradine (n = 36) |
Nhóm chứng (n = 34) |
p value |
|
Tuổi (năm) |
69 ± 10 |
70 ± 10 |
0,511 |
|
Nam, n (%) |
27 (79) |
27 (75) |
0,660 |
|
BMI (kg/m2) |
27,5 ± 5,3 |
28,8 ± 3,4 |
0,207 |
|
THA, n (%) |
32 (89) |
26 (70) |
0,168 |
|
ĐTĐ, n (%) |
13 (36) |
12 (34) |
0,943 |
|
Rối loạn lipid máu, n (%) |
29 (81) |
22 (65) |
0,136 |
|
Hút thuốc lá, n (%) |
11 (31) |
14 (41) |
0,354 |
|
Đã phẫu thuật bắc cầu mạch vành, n (%) |
2 (6) |
1 (3) |
0,522 |
|
Tiền sử NMCT, n (%) |
12 (33) |
6 (18) |
0,133 |
|
Điều trị nội khoa |
|||
|
Acetylsalicylic acid, n (%) |
36 (100) |
34 (100) |
1,000 |
|
Clopidogrel, n (%) |
35 (97) |
34 (100) |
1,000 |
|
Thuốc chẹn Beta, n (%) |
21 (58) |
20 (59) |
0,967 |
|
Thuốc chẹn kênh canxi, |
3 (8) |
4 (12) |
0,632 |
|
Thuốc ức chế men chuyển, n (%) |
17 (47) |
13 (38) |
0,448 |
|
Thuốc ức thụ thể Angiotensin, n (%) |
13 (36) |
17 (50) |
0,214 |
|
Statin, n (%) |
36 (100) |
34 (100) |
1,000 |
Bảng 1. Các đặc điểm lâm sàng của dân số nghiên cứu.
|
|
Ivabradine (n = 36) |
Nhóm chứng (n = 34) |
p value |
|
Hemoglobin (g/dl) |
14,0 ± 1,4 |
13,7 ± 1,6 |
0,451 |
|
Creatinine (mg/dl) |
0,99 ± 0,32 |
0,99 ± 0,32 |
0,99 |
|
GFR (ml/min/1.73 m2) |
85 ± 26 |
83 ± 32 |
83 ± 32 |
|
Cholesterol toàn phần (mg/dl) |
160 ± 39 |
152 ± 33 |
0,332 |
|
LDL cholesterol (mg/dl) |
100 ± 30 |
92 ± 31 |
0,279 |
|
HDL cholesterol (mg/dl) |
42 ± 11 |
46 ± 14 |
0,146 |
|
Triglycerides (mg/dl) |
141 ± 60 |
132 ± 62 |
0,553 |
|
C reactive protein (mg/l) |
2,31 ± 1,77 |
2,97 ± 2,83 |
0,247 |
Bảng 2. Các đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu.
Giữa 2 nhóm dân số nghiên cứu, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các biến số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng. Ở nhóm Ivabradine, vào thời điểm T1, liều thuốc Ivabaradine được tăng lên đến 7,5 mg 2 lần/ngày cho 27 BN (75%), giảm liều thuốc đến 2,5 mg 2 lần/ngày cho 2 BN (6%) và duy trì liều 5 mg 2 lần/ngày cho 7 BN còn lại (19%). Không có BN nào phải ngưng sử dụng thuốc. Tuy nhiên có 2 BN (6%) xuất hiện các triệu chứng thị giác do sử dụng Ivabradine (đom đóm mắt). Trong suốt quá trình nghiên cứu, không ghi nhận bất kỳ các biến cố tim mạch lớn nào (tử vong, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, hẹp mạch vành cần phải điều trị tái thông). Không có BN nào ngưng tham gia nghiên cứu.
Phản ứng động mạch cánh tay
Các số đo khảo sát phản ứng của ĐM cánh tay được ghi nhận và trình bày trong Bảng 3và Hình 2.
|
|
Ivabradine (n = 36) |
Nhóm chứng (n = 34) |
p value |
|
T0 |
|||
|
FMD (%) |
8.7 ± 4.9 |
8.0 ± 5.5 |
0.577 |
|
NMD (%) |
12.7 ± 6.7 |
13.3 ± 6.2 |
0.715 |
|
Nhịp tim (lần/phút) |
68.0 ± 6.3 |
67.6 ± 6.4 |
0.332 |
|
T1 |
|||
|
FMD (%) |
12.2 ± 6.2 |
8.7 ± 7.7 |
0.037 |
|
NMD (%) |
16.6 ± 10.4 |
14.4 ± 7.8 |
0.328 |
|
Nhịp tim (lần/phút) |
65.2 ± 5.9 |
67.6 ± 7.3 |
0.126 |
|
T2 |
|||
|
FMD (%) |
15.0 ± 7.7 |
8.5 ± 6.1 |
< 0.001 |
|
NMD (%) |
17.7 ± 10.8 |
17.7 ± 10.8 |
0.241 |
|
Nhịp tim (lần/phút) |
62.2 ± 5.7 |
67.4 ± 7.6 |
0.002 |
Bảng 3. Phản ứng của ĐM cánh tay và nhịp tim.
Vào thời điểm T0, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của phản ứng ĐM cánh tay giữa nhóm Ivabradine và nhóm chứng (FMD 8,7 ± 4,9 và 8,0 ± 5,5%; p = 0,577; NMD 12,7 ± 6,7 và 13,3 ± 6,2%; p = 0,715). Trong suốt quá trình nghiên cứu, có sự tăng có ý nghĩa thống kê của các số đo FMD (12,2 ± 6,2% tại thời điểm T1; 15,0 ± 7,7% tại thời điểm T2; p < 0,001 so với tại thời điểm T0) và NMD (16,6 ± 10,4% tại thời điểm T1, p = 0,010 so với thời điểm T0; 17,7 ± 10,8 tại thời điểm T2, p < 0,001 so với thời điểm T0) ở nhóm Ivabradine, trong khi đó không thấy những thay đổi có ý nghĩa thống kê ở nhóm chứng (p > 0,05 đối với tất cả các biến số nghiên cứu). Khi phân tích lặp lại ANOVA 2 yếu tố, sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa nhóm nghiên cứu và thời gian nghiên cứu đã được quan sát thấy ở các trị số FMD xác định (p < 0,001), nhưng không thấy đối với NMD (p = 0,179). Tỉ lệ BN bị rối loạn chức năng nội mạc mạch máuHình 3là tương đương nhau ở cả 2 nhóm dân số lúc bắt đầu nghiên cứu (50% ở nhóm Ivabradine và 41,2% ở nhóm chứng, p = 0,459), trong khi lại thấp hơn đáng kể ở nhóm Ivabradine tại thời điểm T1 (22,2 so với 50,0%, p = 0,015) và thời điểm T2 (16,7 so với 41,2%; p = 0,023).
Nhịp tim
Nhịp tim tại 3 mốc thời điểm nghiên cứu được trình bày trong (Bảng 3) và (Hình 2). Tại thời điểm T0, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhịp tim giữa nhóm Ivabradine và nhóm chứng (68,0 ± 6,3 so với 67,6 ± 6,4 nhịp/phút; p = 0,332). Qua suốt thời gian nghiên cứu, nhóm Ivabradine cho thấy có sự giảm nhịp tim có ý nghĩa thống kê (65,2 ± 5,9 nhịp/phút tại thời điểm T1, p = 0,012 so với thời điểm T0; 62,2 ± 5,7 nhịp/phút tại thời điểm T2, p < 0,001 so với tại thời điểm T0), trong khi đó không quan sát thấy đặc điểm này trong nhóm chứng (p > 0,5 tại thời điểm T1 và T2 so với thời điểm T0). Trong phân tích lặp lại phương pháp ANOVA 2 yếu tố, có sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dân số nghiên cứu và thời gian nghiên cứu ở các ngưỡng trị số nhịp tim xác định (p = 0,002).
Sự tương quan giữa nhịp tim và phản ứng của động mạch cánh tay
Không có sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa các trị số nhịp tim và FMD hoặc NMD tại bất kỳ thời điểm nào của nghiên cứu, những thay đổi của nhịp tim từ thời điểm T0 đến T2 cho thấy mối tương quan âm tính có ý nghĩa thống kê với những thay đổi của cả FMD (r = -0,448; p = 0,006) và NMD (r = -0,334; p = 0,047) trong suốt thời gian nghiên cứu Hình 4. Trong nhóm chứng, không có mối tương quan có ý nghĩa giữa nhịp tim và phản ứng của ĐM cánh tay.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy rằng việc thêm Ivabradine vào trong quá trình điều trị chuẩn làm cải thiện phản ứng của ĐM cánh tay khi khảo sát độc lập với lớp nội mạc hoặc cả khi có sự tham gia của chức năng lớp nội mạc mạch máu. Lợi ích này tỉ lệ với sự giảm nhịp tim. Ivabaradine cũng làm giảm một cách có ý nghĩa thống kê tỉ lệ BN bị rối loạn chức năng nội mạc mạch máu.
Nhịp tim lúc nghỉ tĩnh có mối liên hệ nghịch với kỳ vọng sống trung bình ở hầu hết các loài và cơ chế ẩn chứa đằng sau mối liên quan này là do tác động trực tiếp của nhịp tim lên hệ thống tim mạch. Thực ra, mọi nhịp đập của tim đều tạo ra các stress cơ học tác động lên các tế bào nội mạc của ĐM và nhịp tim càng cao thì ảnh hưởng của nó lên sự rối loạn chức năng lớp nội mạc càng cao. Bằng cách tạo ra các tác động căng của thành mạch do các xung nhịp đập, nhịp tim tăng sẽ làm hoạt hóa superoxide, tạo nên các stress oxy hóa, co thắt mạch máu, sự gián phân và phì đại các tế bào cơ trơn mạch máu, sự viêm và sự thoái giáng của chất nền ngoại bào. Hậu quả là khi nhịp tim tăng lên làm tăng tốc quá trình xơ vữa mạch máu như đã chứng minh trước đây ở BN bị BMV.
Ivabradine làm giảm nhịp tim một cách chọn lọc bằng cách ức chế kênh If ở nút xoang nhĩ. Giả thuyết đặt ra là Ivabradine thông qua sự giảm nhịp tim có thể cải thiện chức năng nội mạc mạch máu và điều này cũng đã được kiểm chứng bởi các mô hình thực nghiệm trước đây. Ở mẫu chuột bị rối loạn lipid máu, Drouin và cộng sự phát hiện ra rằng Ivabradine giúp ngăn chặn sự rối loạn chức năng lớp nội mạc mạch máu, thông qua việc khảo sát sự dãn của các ĐM thận và não bởi acetylcholine. Custodis và cộng sự trong một nghiên cứu khảo sát tác động của Ivabradine trên chuột bị khiếm khuyết thụ thể apolipoprotein E với chế độ ăn nhiều cholesterol đã thấy rằng Ivabradine giúp cải thiện đáng kể sự dãn ra của vòng ĐMC so với chuột được sử dụng giả dược, nhưng khi sử dụng liều thấp hơn của Ivabradine mà không làm thay đổi nhịp tim sẽ không làm thay đổi chức năng lớp nội mạc mạch máu. Schirmer và cộng sự khi khảo sát rối loạn chức năng lớp nội mạc thông qua việc quan sát sự tăng lên của việc trình diện men tổng hợp nitric oxit từ nội mạc, hiệu lực của nitric oxit và sự thư giãn mạch máu có liên quan đến chức năng lớp nội mạc ở mô hình thí nghiệm trên chuột cũng cho thấy những đặc điểm tương tự như các nghiên cứu trên. Trong tất cả các nghiên cứu này, sự giảm nhịp tim được xem như là cơ chế nền tảng cho các tác động có lợi, Ivabradine không có tác động trực tiếp lên trên lớp nội mạc mạch máu.
Cùng quan điểm với các nghiên cứu trên, nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện trên các BN có BMV đã chứng minh sự cải thiện đáng kể chức năng nội mạc mạch máu khi làm giảm nhịp tim bằng Ivabradine. Tuy nhiên, kết quả từ nghiên cứu của chúng tôi có sự khác biệt so với kết quả từ các nghiên cứu khác. Trong một nghiên cứu ở những BN bị ĐTĐ týp 2, Ivabradine mặc dù làm giảm được nhịp tim khi so với atenolol nhưng không làm cải thiện được chức năng nội mạc mạch máu. Ivabradine cũng được chứng minh là không có tác động có lợi trên chức năng của nội mạc ở những BN có cơn đau thắt ngực do bệnh lý vi mạch máu. Gần đây, trong một nghiên cứu gồm 25 BN bị BMV, Ivabradine đã không cho thấy bất kỳ các tác động có ý nghĩa nào trên chức năng lớp nội mạc mạch máu cả trong giai đoạn cấp (4 giờ sau khi khởi đầu 7,5 mg Ivabradine liều đầu tiên) lẫn thời điểm 4 tuần sau khi điều trị. Không giống như nghiên cứu của chúng tôi (hầu hết các BN không có triệu chứng đau thắt ngực), phần lớn BN (68%) của nghiên cứu này có cơn đau thắt ngực lúc khởi đầu nghiên cứu.
Bằng chứng về tác động có lợi của Ivabradine giúp cải thiện phản ứng của ĐM cánh tay và làm giảm tỉ lệ rối loạn chức năng lớp nội mạc ở những BN đã được điều trị với PCI có ý nghĩa quan trọng về phương diện lâm sàng. Trên thực tế, rối loạn chức năng nội mạc của mạch máu ngoại biên có thể giúp tiên đoán các biến cố tim mạch bất lợi sau khi đã đặt stent mạch vành bằng các stent kim loại có phủ thuốc. Hơn nữa, các phương pháp điều trị rối loạn chức năng nội mạc hiệu quả có thể giúp cải thiện đáng kể các biến cố tim mạch ở BN bị BMV. Do vậy, Ivabradine có thể là một thuốc hiệu quả sử dụng cho những BN bị BMV đã được điều trị tái thông bằng PCI, miễn là BN đã được tái thông hoàn toàn và không còn các triệu chứng thiếu máu cơ tim.
Nghiên cứu này vẫn tồn tại một vài điểm hạn chế. Kích thước dân số nghiên cứu chưa đáp ứng được cho việc khảo sát các tác động có thể có của Ivabaradine trên các tiêu chí lâm sàng phức tạp khác. Thời gian của nghiên cứu chỉ 8 tuần nên không giúp đánh giá được lợi ích lâu dài của thuốc trên chức năng của lớp nội mạc. Ngoài ra, trong nghiên cứu không có nhóm chứng sử dụng giả dược nên có thể tạo ra sự sai lệch (bias). Mặc dù tất cả BN tham gia nghiên cứu đều được tái thông hoàn toàn và không có triệu chứng đau thắt ngực, nhưng việc khảo sát tình trạng thiếu máu vẫn chưa được thực hiện một cách hệ thống. Quá trình điều trị nội khoa cho những BN lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu này vẫn còn chưa theo sát các khuyến cáo hiện hành. Tuy nhiên, chỉ định thuốc điều trị cũng tương tự như của các nghiên cứu hiện hành khác có liên quan đến Ivabradine. Phản ứng của ĐM cánh tay được đánh giá bằng phương pháp thủ công mà không sử dụng các hệ thống bán tự động giúp đo lường liên tục đường kính của ĐM. Riêng những sai biệt xảy ra do quan sát của các BS siêu âm thì thấp và độ chính xác của các số đo có thể chấp nhận được. Cuối cùng, việc xác định số đo NMD vào thời điểm 15 phút sau FMD có thể bị ảnh hưởng bởi lần đo trước đó, tuy nhiên đường kính ĐM cánh tay lúc ban đầu vẫn được áp dụng cho cả FMD và NMD nên ít gây ra ảnh hưởng đáng kể trên các số đo này khi đưa vào trong so sánh.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389