Ở các bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2, thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim có thể thông qua các cơ chế không phụ thuộc insulin. Y văn cần nhiều dữ liệu hơn về các tác dụng của thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm bất kể có hoặc không có ĐTĐ típ 2.
Các thử nghiệm lâm sàng lớn ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 cho thấy thuốc ức chế kênh SGLT2 giảm nguy cơ nhập viện do suy tim. Hầu hết bệnh nhân trong các thử nghiệm này không có suy tim tại thời điểm ban đầu, do đó lợi ích của điều trị ức chế SGLT2 chủ yếu phản ánh phòng ngừa suy tim mới mắc. Giảm nguy cơ nhập viện do suy tim được ghi nhận sớm sau khi phân nhóm ngẫu nhiên, đặt ra khả năng thuốc này có các cơ chế tác dụng khác với các cơ chế đã được đưa ra để giải thích các lợi ích tim mạch của điều trị giảm đường huyết. Ngoài tác dụng lợi tiểu và ảnh hưởng huyết động của ức chế SGLT2, các ảnh hưởng trên chuyển hóa cơ tim, các kênh vận chuyển ion, xơ hóa, adipokines và chức năng mạch máu cũng được đề ra. Các tác động này cùng với sự bảo vệ chức năng thận sẽ cũng có lợi cho bệnh nhân suy tim không có ĐTĐ, trong đó ức chế SGLT2 chưa được kiểm định. Thử nghiệm DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) được thiết kế để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thuốc ức chế SGLT2 dapagliflozin ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu giảm bất kể có hay không có ĐTĐ.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế và giám sát thử nghiệm
Ủy ban quản trị thiết kế và giám sát việc thực hiện và phân tích thử nghiệm qua hợp tác với nhà tài trợ AstraZeneca. Thử nghiệm được thực hiện và báo cáo theo đề cương và kế hoạch phân tích thống kê đã được đăng trên NEJM.org. Thử nghiệm được chấp thuận bởi ủy ban đạo đức tại mỗi trung tâm. Tính an toàn của bệnh nhân trong thử nghiệm được giám sát bởi ủy ban theo dõi dữ liệu và tính an toàn độc lập. Các phân tích của nhà tài trợ được thực hiện lại bởi một nhóm độc lập tại Đại học Glasgow. Bản nháp đầu tiên của bản thảo được chuẩn bị bởi tác giả chính, người không bị giới hạn khi truy cập vào dữ liệu, và được đánh giá và biên tập bởi tất cả các tác giả. Tất cả tác giả quyết định đăng ký bản thảo để xuất bản và xác nhận sự chính xác và tính đầy đủ của dữ liệu và sự tuân thủ của thử nghiệm theo đề cương.
Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn nhận vào bao gồm những bệnh nhân ít nhất 18 tuổi, phân suất tống máu ≤40%, phân độ NYHA (New York Heart Association) II, III hoặc IV. Các bệnh nhân cần có nồng độ NT-proBNP (N-terminal pro–B-type natriuretic peptide) huyết tương ít nhất 600 pg/mL (hoặc ≥400 pg/mL nếu bệnh nhân đã nhập viện vì suy tim trong vòng 12 tháng trước). Bệnh nhân rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ trên điện tâm đồ ban đầu cần có nồng độ NT-proBNP ít nhất 900 pg/mL bất kể có tiền sử nhập viện do suy tim hay không.
Bệnh nhân cần được điều trị chuẩn suy tim bằng dụng cụ (máy chuyển nhịp khử rung cấy được, điều trị tái đồng bộ tim, hoặc cả hai) và thuốc điều trị chuẩn, bao gồm ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin hoặc sacubitril–valsartan với chẹn beta trừ khi điều trị đó bị chống chỉ định hoặc gây ra tác dụng phụ không chấp nhận được. Ngoài ra, thuốc kháng thụ thể mineralocorticoid được khuyến khích sử dụng. Các liều thuốc được điều chỉnh ở từng cá nhân theo khuyến cáo của các hướng dẫn. Các bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tiếp tục sử dụng thuốc giảm đường huyết nhưng liều có thể được điều chỉnh khi cần. Liều insulin và sulfonylurea có thể được giảm để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết (như ở các bệnh nhân với nồng độ HbA1C <7%).
Tiêu chuẩn loại trừ gồm điều trị ức chế SGLT2 gần đây hoặc tác dụng phụ không chấp nhận được liên quan với ức chế SGLT2, ĐTĐ típ 1, triệu chứng tụt huyết áp hoặc huyết áp tâm thu dưới 95 mmHg, và độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) dưới 30 ml/phút/1,73 m2 da (hoặc chức năng thận giảm nhanh).
Phương pháp tiến hành
Tất cả bệnh nhân đồng thuận bằng văn bản viết và đi vào thời gian sàng lọc 14 ngày, trong lúc đó tiêu chuẩn nhận vào và loại trừ được kiểm tra và thông tin ban đầu được thu thập. Sau khi tầm soát, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dapagliflozin (liều 10mg/lần/ngày) hoặc giả dược theo kế hoạch ngẫu nhiên cố định, ẩn và sử dụng các phương pháp cân bằng để đảm bảo tỉ số 1:1 của hai chế độ điều trị. Các nghiên cứu viên sử dụng hệ thống tương tác giọng nói hoặc Webresponse để xác định nhóm điều trị. Sự phân bố ngẫu nhiên được phân tầng dựa vào chẩn đoán ĐTĐ típ 2 (như đã được chẩn đoán xác định hoặc HbA1C ≥6,5% [≥48 mmol/mol]) tại thời điểm sàng lọc.
Các bệnh nhân được đánh giá 14 ngày và 60 ngày sau phân nhóm ngẫu nhiên, tập trung đánh giá suy tim và tình trạng dịch thể, các biến cố bất lợi, đánh giá chức năng thận và nồng độ kali. Các lần khám tiếp theo vào thời điểm 4 tháng và mỗi 4 tháng sau đó (thông tin bổ sung có thể xem thêm trên tạp chí New England Journal of Medicine-NEJM.org). Toàn bộ kế hoạch đánh giá được quy định trong đề cương thử nghiệm. Ngưng dapagliflozin hoặc giả dược nếu mang thai hoặc nhiễm toàn ceton do ĐTĐ xảy ra. Giảm liều (5 mg dapagliflozin hoặc giả dược) hoặc tạm ngưng trong trường hợp giảm eGFR cấp tính, thiếu dịch hoặc tụt huyết áp (hoặc để tránh những trường hợp này), sau đó tăng liều hoặc khởi trị lại nếu có thể.
Kết cục
Kết cục chính là tổ hợp của suy tim nặng hơn hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch. Một đợt suy tim nặng hơn là nhập viện ngoài kế hoạch hoặc khám khẩn cấp cần điều trị thuốc suy tim đường tĩnh mạch.
Kết cục phụ chính là tổ hợp của nhập viện do suy tim hoặc tử vong do tim mạch. Kết cục phụ khác là tổng số lần nhập viện do suy tim (bao gồm tái nhập viện) và tử vong do tim mạch; sự thay đổi tổng điểm số triệu chứng của bộ câu hỏi Kansas City Cardiomyopathy từ thời điểm ban đầu đến 8 tháng, được đánh giá theo thang điểm từ 0 đến 100, với điểm số cao hơn cho thấy ít triệu chứng hơn và thay đổi ≥5 điểm được xem có ý nghĩa lâm sàng; tổ hợp của chức năng thận xấu hơn, được định nghĩa suy giảm kéo dài eGFR ≥50%, bệnh thận giai đoạn cuối (được định nghĩa eGFR <15 ml/phút/1,73 m2 da kéo dài [ ≥28 ngày ], lọc máu kéo dài hoặc ghép thận), hoặc tử vong do thận; và tử vong do bất kỳ nguyên nhân. Tất cả kết cục được xem xét bởi các thành viên của ủy ban biến cố lâm sàng, những người không biết được phân nhóm thử nghiệm, theo tiêu chí được định trước.
Các phân tích tính an toàn được xác định trước bao gồm các biến cố bất lợi nghiêm trọng, các biến cố bất lợi liên quan với ngưng điều trị thử nghiệm, các biến cố bất lợi quan tâm (như thiếu dịch, các biến cố thận, các biến cố hạ đường huyết nặng, gãy xương, nhiễm toan ceton do ĐTĐ và đoạn chi), hoại tử Fournier và các xét nghiệm lưu ý. Dữ liệu về các biến cố bất lợi khác không được thu thập thường quy theo dữ liệu an toàn của dapagliflozin.
Phân tích thống kê
844 biến cố kết cục chính sẽ cung cấp độ mạnh của thử nghiệm 90% để phát hiện tỉ số nguy cơ 0,80 so sánh giữa dapagliflozin và giả dược, sử dụng mức apha hai đuôi 0,05. Với tỉ suất mới mắc hàng năm được ước tính là 11% trong nhóm giả dược, nhóm tác giả ước tính thu nhận khoảng 4500 bệnh nhân sẽ cung cấp đủ số biến cố chính dựa vào khoảng thời gian thu nhận 18 tháng và thời gian theo dõi trung bình khoảng 24 tháng. Nghiên cứu sử dụng thủ thuật kiểm định đóng với kiểm định kết cục chính và phụ theo phân tầng dược định trước. Sai lầm loại I được kiểm soát ở mức alpha hai đuôi 0,0499 với so sánh nhiều biến số trong kết cục chính, phụ và một phân tích thử nghiệm giữa kỳ.
Nghiên cứu bao gồm dữ liệu từ tất cả bệnh nhân trải qua phân nhóm ngẫu nhiên trong phân tích các kết cục chính và phụ theo phân bố ngẫu nhiên ban đầu. Đặc điểm ban đầu được trình bày ở dạng trung bình và độ lệch chuẩn, trung vị và khoảng tứ phân vị hoặc phần trăm. Nghiên cứu sử dụng mô hình đo lặp lại để phân tích các chỉ số dọc (như HbA1C và cân nặng) và ước tính sự khác biệt trung bình giữa các nhóm điều trị với khoảng tin cậy 95%. Dữ liệu thời gian đến biến cố được đánh giá bằng ước tính Kaplan-Meier và mô hình tỉ lệ nguy cơ Cox phân tầng theo tình trạng ĐTĐ, tiền sử nhập viện do suy tim và nhóm điều trị; đối với kết cục thận, độ lọc cầu thận ước tính ban đầu được sử dụng thay vì tiền sử nhập viện do suy tim. Mô hình Cox được sử dụng để tính tỉ số nguy cơ, khoảng tin cậy 95% và trị số P hai đuôi và mô hình tỉ lệ bán tham số để tính tổng biến cố (bao gồm tái phát).
Tổng điểm triệu chứng của bộ câu hỏi Kansas City Cardiomyopathy được phân tích như kết cục gộp bao gồm tình trạng sống còn của bệnh nhân tại thời điểm 8 tháng với sự thay đổi điểm số từ ban đầu đến 8 tháng ở những bệnh nhân còn sống. Sự thống nhất của hiệu quả điều trị được đánh giá ở 14 phân nhóm được định trước. Phân tích tính an toàn được thực hiện với những bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên và nhận ít nhất một liều dapagliflozin hoặc giả dược. Phép kiểm Fisher chính xác được dùng để so sánh tỉ lệ các biến cố bất lợi. Tất cả phân tích được thực hiện bằng phần mềm Stata, phiên bản 15 (StataCorp) và R, phiên bản 3.5.1 (R Foundation for Statistical Computing). (Còn tiếp)
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389