Ở các bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2, thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim có thể thông qua các cơ chế không phụ thuộc insulin. Y văn cần nhiều dữ liệu hơn về các tác dụng của thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm bất kể có hoặc không có ĐTĐ típ 2.
Đặc điểm dân số nghiên cứu
Từ 15/2/2017 đến 17/8/2018, tổng cộng 4744 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng dapagliflozin hoặc giả dược tại 410 trung tâm ở 20 quốc gia (Hình 1).
Bảng 1. Đặc điểm ban đầu của dân số nghiên cứu
| Đặc điểm | Dapagliflozin (N=2373) |
Giả dược (N=2371) |
| Tuổi-năm | 66,2 ± 11,0 | 66,5 ± 10,8 |
| Giới nữ – tần số (%) | 564 (23,8) | 545 (23,0) |
| Chỉ số khối cơ thể | 28,2 ± 6,0 | 28,1 ± 5,9 |
| Chủng tộc-tần số (%) | ||
| Da Trắng | 1662 (70,0) | 1671 (70,5) |
| Da Đen | 122 (5,1) | 104 (4,4) |
| Châu Á | 552 (23,3) | 564 (23,8) |
| Khác | 37 (1,6) | 32 (1,3) |
| Vùng-tần số (%) | ||
| Bắc Mỹ | 335 (14,1) | 342 (14,4) |
| Nam Mỹ | 401 (16,9) | 416 (17,5) |
| Châu Âu | 1094 (46,1) | 1060 (44,7) |
| Châu Á-Thái Bình Dương | 543 (22,9) | 553 (23,3) |
| Phân độ chức năng NYHA-tần số (%) | ||
| II | 1606 (67,7) | 1597 (67,4) |
| III | 747 (31,5) | 751 (31,7) |
| IV | 20 (0,8) | 23 (1,0) |
| Tần số tim-lần/phút | 71,5 ± 11,6 | 71,5 ± 11,8 |
| Huyết áp tâm thu-mmHg | 122,0 ± 16,3 | 121,6 ± 16,3 |
| Phân suất tống máu thất trái – % | 31,2 ± 6,7 | 30,9 ± 6,9 |
| NT-proBNP trung vị (tứ phân vị)-pg/ml | 1428 (857-2655) | 1446 (857-2641) |
| Nguyên nhân chính của suy tim-tần số (%) | ||
| Thiếu máu cục bộ cơ tim | 1316 (55,5) | 1358 (57,3) |
| Không do thiếu máu cục bộ cơ tim | 857 (36,1) | 830 (35,0) |
| Không rõ | 200 (8,4) | 183 (7,7) |
| Tiền sử nội khoa-tần số (%) | ||
| Nhập viện do suy tim | 1124 (47,4) | 1127 (47,5) |
| Rung nhĩ | 916 (38,6) | 902 (38,0) |
| ĐTĐ | 993 (41,8) | 990 (41,8) |
| Độ lọc cầu thận ước đoán | ||
| Trung bình-ml/ph/1,73 m2 | 66,0 ± 19,6 | 65,5 ± 19,3 |
| Tỉ lệ <60 ml/ph/1,73 m2-tần số/tổng số (%) | 962/2372 (40,6) | 964/2371 (40,7) |
| Điều trị dụng cụ – tần số (%) | ||
| Máy khử rung-chuyển nhịp cấy được | 622 (26,2) | 620 (26,1) |
| Điều trị tái đồng bộ tim | 190 (8,0) | 164 (6,9) |
| Thuốc suy tim-tần số (%) | ||
| Lợi tiểu | 2216 (93,4) | 2217 (93,5) |
| Ức chế men chuyển | 1332 (56,1) | 1329 (56,1) |
| Ức chế thụ thể angiotensin II | 675 (28,4) | 632 (26,7) |
| Sacubitril-valsartan | 250 (10,5) | 258 (10,9) |
| Ức chế beta | 2278 (96,0) | 2280 (96,2) |
| Kháng thụ thể mineralocorticoid | 1696 (71,5) | 1674 (70,6) |
| Digitalis | 445 (18,8) | 442 (18,6) |
| Thuốc giảm đường huyết-tần số/tổng số (%) | ||
| Biguanide | 504/993 (50,8) | 512/990 (51,7) |
| Sulfonylurea | 228/993 (23,0) | 210/990 (21,2) |
| Ức chế DDP-IV | 161/993 (16,2) | 149/990 (15,1) |
| Đồng vận thụ thể GLP-1 | 11/993 (1,1) | 10/990 (1,0) |
| Insulin | 274/993 (27,6) | 266/990 (26,9) |
Kết cục
Kết cục gộp chính gồm suy tim nặng hơn (nhập viện hoặc khám khẩn cấp cần điều trị thuốc suy tim đường tĩnh mạch) hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch xảy ra ở 386 bệnh nhân (16,3%) ở nhóm dapagliflozin và 502 bệnh nhân (21,2%) ở nhóm giả dược (HR=0,74; KTC 95%: 0,65-0,85; P <0,001) (Bảng 2 và Hình 2A).
Tỉ lệ biến cố của tất cả ba thành phần của kết cục chính thiên về dapagliflozin; số biến cố lớn nhất của suy tim nặng hơn là nhập viện. Trong các bệnh nhân điều trị dapagliflozin, 231 (9,7%) trường hợp nhập viện do suy tim so với 318 bệnh nhân (13,4%) sử dụng giả dược (HR=0,70; KTC 95%: 0,59-0,83) (Hình 2B). Tử vong do nguyên nhân tim mạch xảy ra ở 227 bệnh nhân (9,6%) điều trị dapagliflozin và ở 273 (11,5%) sử dụng giả dược (HR=0,82; KTC 95%: 0,69-0,98) (Hình 2C). Trong thời gian thử nghiệm, số bệnh nhân cần điều trị dapagliflozin để phòng ngừa một biến cố chính là 21 (KTC 95%: 15-38).
Tỉ lệ kết cục gộp phụ gồm nhập viện do suy tim hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch ở nhóm dapagliflozin thấp hơn nhóm giả dược (HR=0,75; KTC 95%: 0,65-0,85; P <0,001) (Bảng 2). Có tổng cộng 567 biến cố lần đầu và tái phát (340 lần nhập viện do suy tim và 227 trường hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch ở 382 bệnh nhân) ở nhóm dapagliflozin và 742 biến cố (469 lần nhập viện do suy tim và 273 trường hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch ở 495 bệnh nhân) ở nhóm giả dược, tỉ số tỉ lệ 0,75 (KTC 95%: 0,65-0,88; P <0,001).
Sự tăng tổng điểm triệu chứng trong bộ câu hỏi Kansas City Cardiomyopathy (cho thấy ít triệu chứng hơn) ở nhóm dapagliflozin lớn hơn nhóm giả dược tại tháng thứ 8 so với thời điểm ban đầu (Bảng 2). Nhiều bệnh nhân ở nhóm dapagliflozin hơn nhóm giả dược tăng ít nhất 5 điểm trong tổng điểm (sự khác biệt tối thiểu có ý nghĩa) (58,3% so với 50,9%; tỉ số số chênh OR=1,15; KTC 95%: 1,08-1,23) và ít bệnh nhân hơn giảm đáng kể điểm số (25,3% so với 32,9%; OR=0,84; KTC 95%: 0,78-0,90; P <0,001). Tỉ lệ kết cục gộp về thận không khác biệt giữa hai nhóm điều trị (Bảng 2).
Bảng 2. Các kết cục tim mạch và biến cố bất lợi quan tâm
| Biến số | Dapagliflozin (N=2373) | Biến cố/100 BN-năm | Giả dược (N=2371) |
Biến cố/100 BN-năm | Tỉ số nguy hại hoặc sự khác biệt (KTC 95%) |
Trị số P |
| Kết cục hiệu quả | ||||||
| Kết cục gộp chính-tần số (%) | 383 (16,3) | 11,6 | 502 (21,2) | 15,6 | 0,74 (0,65 – 0,85) | <0,001 |
| Nhập viện hoặc khám khẩn cấp do suy tim | 237 (10,0) | 7,1 | 326 (13,7) | 10,1 | 0,70 (0,59 – 0,83) | NA |
| Nhập viện do suy tim | 231 (9,7) | 6,9 | 318 (13,4) | 9,8 | 0,70 (0,59 – 0,83) | NA |
| Khám suy tim khẩn cấp | 10 (0,4) | 0,3 | 23 (1,0) | 0,7 | 0,43 (0,20 – 0,90) | NA |
| Tử vong do tim mạch | 227 (9,6) | 6,5 | 273 (11,5) | 7,9 | 0,82 (0,69 – 0,98) | NA |
| Kết cục phụ | ||||||
| Tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim – tần số/tổng số (%) | 382 (16,1) | 11,4 | 495 (20,9) | 15,3 | 0,75 (0,65 – 0,85) | <0,001 |
| Tổng số lần nhập viện do suy tim và tử vong do tim mạch | 567 | – | 742 | – | 0,75 (0,65 – 0,88) | <0,001 |
| Thay đổi tổng điểm triệu chứng KCCQ tại thời điểm 8 tháng | 6,1 ± 18,6 | – | 3,3 ± 19,2 | – | 1,18 (1,11 – 1,26) | <0,001 |
| Chức năng thận xấu hơn | 28 (1,2) | 0,8 | 39 (1,6) | 0,71 (0,44 – 1,16) | NA | |
| Tử vong do bất kỳ nguyên nhân | 276 (11,6) | 7,9 | 329 (13,9) | 0,83 (0,71 – 0,97) | NA | |
| Kết cục an toàn | ||||||
| Ngưng thuốc do biến cố bất lợi | 111/2368 (7,5) | – | 116/2368 (4,9) | – | – | 0,79 |
| Biến cố bất lợi quan tâm | – | – | ||||
| Thiếu dịch | 178/2368 (7,5) | – | 162/2368 (6,8) | – | – | 0,40 |
| Biến cố thận bất lợi | 153/2368 (6,5) | – | 170/2368 (7,2) | – | – | 0,36 |
| Gãy xương | 49/2368 (2,1) | – | 50/2368 (2,1) | – | – | 1,00 |
| Đoạn chi | 13/2368 (0,5) | – | 12/2368 (0,5) | – | – | 1,00 |
| Hạ đường huyết nặng | 4/2368 (0,2) | – | 4/2368 (0,2) | – | – | NA |
| Nhiễm toan ceton do ĐTĐ | 3/2368 (0,1) | – | 0 | – | – | NA |
| Hoại tử Fournier | 0 | – | 1/2368 (<0,1) | – | – | NA |
| Chỉ số xét nghiệm và chỉ số khác | ||||||
| Thay đổi từ ban đầu đến 8 tháng | ||||||
| HbA1C – % | -0,21 ± 1,14 | – | 0,04 ±1,29 | – | -0,24 (-0,34; -0,13) | <0,001 |
| Creatinine – mg/dL | 0,07 ± 0,24 | – | 0,04 ± 0,25 | – | 0,02 (0,01; 0,03) | <0,007 |
| Hematocrit – % | 2,31 ± 3,90 | – | -,019 ± 3,81 | – | 2,41 (2,21; 2,62) | <0,001 |
| NT-proBNP – pg/ml | -1,96 ± 2387 | – | 101 ± 2944 | – | -303 (-457; -150) | <0,001 |
| Cân nặng | -0,88 ± 3,86 | – | 0,10 ± 4,09 | – | -0,87 (-1,11; -0,62) | <0,001 |
| Huyết áp tâm thu – mmHg | -1,92 ± 14,92 | – | -0,38 ± 15,27 | – | -1,27 (-2,09; -0,45) | 0,002 |
BN: bệnh nhân; NA: không có (vì trị số P đối với các kết cục hiệu quả chỉ được báo cáo đối với các kết cục trong chiến lược kiểm định thống kê).
Tổng 276 bệnh nhân (11,6%) ở nhóm dapagliflozin và 329 bệnh nhân (13,9 %) ở nhóm giả dược tử vong do bất kỳ nguyên nhân (HR=0,83; KTC 95%: 0,71-0,97) (Hình 2D).
Ảnh hưởng của dapagliflozin trên kết cục chính nhìn chung đồng nhất ở các phân nhóm bất kể bệnh nhân có hay không có ĐTĐ tại thời điểm ban đầu, mặc dù các bệnh nhân có phân độ chức năng NYHA III hoặc IV dường như có lợi ít hơn các bệnh nhân có NYHA độ II (Hình 3). Trong một phân tích dưới nhóm hậu kiểm gồm các bệnh nhân sử dụng sacubitril-valsartan ban đầu, tỉ số nguy cơ so sánh kết cục chính ở nhóm dapagliflozin và giả dược là 0,75 (KTC 95%: 0,50-1,13) so với 0,74 (KTC 95%: 0,65-0,86) ở những bệnh nhân không sử dụng sacubitril–valsartan.
Những thay đổi từ ban đầu đến 8 tháng về các trị số HbA1C, hematocrit, creatinine, NT-proBNP, huyết áp tâm thu và cân nặng được trình bày ở Bảng 2.
Tính an toàn
Tổng 8 bệnh nhân (5 ở nhóm dapagliflozin và 3 ở nhóm giả dược) được loại trừ khỏi phân tích tính an toàn vì không sử dụng dapagliflozin hoặc giả dược (Bảng 2). Các biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan thiếu dịch xảy ra ở 29 bệnh nhân (1,2%) của nhóm dapagliflozin và 40 bệnh nhân (1,7%) ở nhóm giả dược (P=0,23). Các biến cố bất lợi nghiêm trọng về thận xảy ra ở 38 (1,6%) bệnh nhân của nhóm dapagliflozin và 65 bệnh nhân (2,7%) của nhóm giả dược (P=0,009). Các biến cố bất lợi hiếm khi dẫn đến ngưng điều trị. Nhóm dapagliflozin không tăng quá mức biến cố bất lợi nào.
Hình 3. Kết cục gộp chính theo các phân nhóm.
Age: tuổi; Sex: giới tính; Race: chủng tộc; Geographic region: vùng địa lý; NYHA class: phân độ NYHA; LVEF: phân số tống máu thất trái; Hospitalization for heart failure: nhập viện do suy tim; MRA at baseline: kháng thụ thể mineralocorticoid tại thời điểm ban đầu; Type 2 diabetes at baseline: ĐTĐ típ 2 tại thời điểm ban đầu; Atrial fibrillation or flutter on enrollment ECG: rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ trên ECG lúc chọn vào; Main cause of heart failure: nguyên nhân chính của suy tim; Body-mass index: chỉ số khối cơ thể; Baseline eGFR (ml/phút/1,73 m2). (Chụp từ tài liệu gốc)
BÀN LUẬN
Trong thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược này gồm các bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm, nguy cơ kết cục gộp chính gồm suy tim nặng hơn (nhập viện hoặc khám khẩn cấp cần điều trị thuốc suy tim đường tĩnh mạch) hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch ở nhóm dapagliflozin thấp hơn giả dược. Mỗi thành phần trong ba thành phần của kết cục gộp ít gặp hơn ở nhóm dapagliflozin, tương tự như tổng số lần nhập viện do suy tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Sử dụng dapagliflozin cũng dẫn đến ít triệu chứng suy tim hơn khi đánh giá bằng bộ câu hỏi Kansas City Cardiomyopathy. Những lợi ích có ý nghĩa lâm sàng xảy ra sớm sau khi phân nhóm ngẫu nhiên và được quan sát thấy ở các bệnh nhân đang dùng các liệu pháp điều trị suy tim khác theo khuyến cáo.
Dapagliflozin có hiệu quả ở 55% bệnh nhân không có ĐTĐ típ 2 tương tự như ở bệnh nhân có ĐTĐ. Sự chứng minh các lợi ích tim mạch của thuốc ức chế SGLT2 ở các bệnh nhân không có ĐTĐ ủng hộ các giả thuyết trước đây rằng thuốc này có các tác dụng có lợi khác ngoài giảm đường huyết. Do đó, các phát hiện của nghiên cứu này có tiềm năng mở rộng vai trò điều trị của dapagliflozin vượt ra khỏi các bệnh nhân ĐTĐ.
Giảm nguy cơ kết cục chính nhìn chung đồng nhất ở các phân nhóm khác nhau được định trước, mặc dù một phân nhóm cho thấy có thể khác biệt về lợi ích điều trị ở các bệnh nhân có phân độ NYHA III hoặc IV ít hơn độ II. Tuy nhiên, những phát hiện ở các phân nhóm khác với tình trạng bệnh nặng hơn (như phân suất tống máu thất trái giảm nhiều hơn, chức năng thận xấu hơn, và nồng độ NT-proBNP tăng) lại không đồng nhất với ghi nhận từ phân nhóm theo phân độ NYHA.
Dân số nghiên cứu này khác với các bệnh nhân trong các thử nghiệm trước đây của thuốc ức chế SGLT2 bởi vì dân số nghiên cứu này có nguy cơ nhập viện do suy tim hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch cao hơn các thử nghiệm trước đây. Hầu hết bệnh nhân trong thử nghiệm DAPA-HF đã được điều trị bằng lợi tiểu quai và kháng thụ thể mineralocorticoid, chúng ta chưa biết được liệu dapagliflozin sẽ gây lợi tiểu ở nhóm bệnh nhân khác hay không. Tác động đó có thể dẫn đến thiếu dịch và chức năng thận xấu hơn hay không chưa được biết rõ vì nhiều bệnh nhân có bệnh thận mạn. Không có biến cố bất lợi nào thường gặp (xảy ra ở <8% bệnh nhân, không có sự khác biệt giữa các nhóm) và các biến cố bất lợi nghiêm trọng trên thận nhìn chung không phổ biến và ít gặp ở nhóm dapagliflozin. Nhìn chung, ít bệnh nhân ngưng dapagliflozin hoặc giả dược do bất kỳ biến cố bất lợi (<5% bệnh nhân ở mỗi nhóm điều trị). Hạ đường huyết nặng và nhiễm toan ceton do đái tháo đường hiếm gặp và cả hai biến cố bất lợi chỉ xảy ra ở các bệnh nhân ĐTĐ.
Thử nghiệm này có một số hạn chế. Nghiên cứu đã sử dụng các tiêu chuẩn nhận bệnh và loại trừ, có thể giới hạn tính khái quát của các kết quả. Ít hơn 5% bệnh nhân là người Da Đen và tương đối ít bệnh nhân rất cao tuổi với nhiều bệnh đồng mắc. Ít bệnh nhân sử dụng sacubitril-valsartan, thuốc này hiệu quả hơn so với chỉ sử dụng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin trong việc giảm tỉ lệ nhập viện do suy tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Tuy nhiên, các cơ chế hoạt động giả định của ức chế SGLT2 và ức chế neprilysin khác nhau, và trong phân tích dưới nhóm hậu kiểm, lợi ích của dapagliflozin tương tự ở các bệnh nhân có và không có điều trị sacubitril-valsartan.
Ở các bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm, những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế SGLT2 dapagliflozin có nguy cơ thấp hơn các biến cố suy tim nặng hơn hoặc tử vong do nguyên nhân tim mạch và điểm số triệu chứng tốt hơn những bệnh nhân sử dụng giả dược bất kể có hoặc không có ĐTĐ.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389