BN mắc CKDcó hai nguy cơ cùng lúc đó là rất dễ bịthành lập huyết khối và kèm theo nguy cơ xuất huyết cao. Do đó khi điều trị thuốc chống huyết khối, không giống như dân số nói chung có chức năng thận bình thường, ở những BN này có thể có cả tác dụng có lợi và cả tác dụng bất lợi.
Những BNCKD có nguy cơ bị biến cố huyết khối đã làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và bệnh huyết khối tĩnh mạch. Các biến cố huyết khối động mạch bao gồm bệnh mạch máu não, nhồi máu cơ tim và bệnh động mạch ngoại biên (PAD), trong khi huyết khối tĩnh mạch có thể liên quan đến huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, huyết khốitừ các catheter ngoại biên và trung tâm3,4.Ngoài ra, đã có báo cáo về huyết khối tĩnh mạch không chỉ giới hạn ở CKD nặng mà còn cả giai đoạn 1-3 của CKD với sự hiện diện của albumin niệu. Huyết khối tĩnh mạch có nguy cơ liên quan đến albumin niệu hơn là suy giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR), cho thấy sự phổ biến của biến chứng này ở BN CKD16.
KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG (OACs):
OACs sử dụng trên CKD thường là kháng đông kháng vitamin K (VKAs) và kháng đông đường uống trực tiếp (DOACs). Tuy nhiên cần chỉnh liều và theo dõi sát trong quá trình điều trị.13
III.1.1. Thuốc kháng vitamin K (VKAs):
Warfarin thường được sử dụng rộng rãi trên lâm sàngvì đã có nhiều bằng chứng điều trị. Các guideline RN khuyến cáo khác nhau khi dùng warfarin trên BN suy thận. AHA/ ACC/ khuyến cáo warfarin trên tất cả giai đoạn CKD (Gđ 1 ClassI, A; Gđ 4 Class IIb, C; Gđ 5 Class IIa, B). Guideline Canada khuyến cáo warfarin đến Gđ 4, và ESC không đưa ra bằng chứng đặc hiệu cho việc sử dụng kháng đông đường uống OAC riêng biệt nào cho mỗi Gđ CKD. Mặc dù guideline cho RN hay huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới không đưa ra khuyến cáo chỉnh liều trên CKD, nghiên cứu lâm sàng cho thấy tăng nguy cơ chảy máu, đặc biệt cao trong 30 – 90 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Hầu hết biến cố xuất huyết lớn là xuất huyết tiêu hóa, thường là từ các sang thương từ đường tiêu hóa liên quan đến ure huyết. Cửa sổ điều trị hẹp và khó kiểm soát INR nên thường gây tăng cao INR >4 ở BN CKD. Mặt khác đáp ứng với warfarin còn liên quan đến chế độ ăn, thể tích nội mạch, thay đổi chuyển hóa thuốc, tương tác thuốc, tình trạng thiếu vitamin K, sự tuân thủ điều trị của BN. Do đó, cần giảm liều warfarin 10% khi GFR 30-59, giảm 19% khi GFR <30, để duy trì INR ≤ 4. Một khía cạnh khác cũng cần quan tâm đó là nguy cơ suy thận cấp khi INR > 3, do warfarin gây tổn thương thận. Cần nghĩ tới suy thận cấp khi creatinine tăng ≥ 0.3 mg/dl trong 7 ngày ở BN đang dùng warfarin có INR > 3.0. Một nguyên nhân khác được cho là gây xuất huyết cầu thận do thiếu các yếu tố đông máu và tắc nghẽn các khối kết cấu mảnh vỡ hồng cầu tại ống thận,thường gặp trên BN CKD, với tỉ lệ tử vong 31% trong vòng 1 năm. Xét nghiệm tính đa hình của gen CYP2C9 và VKORC1 giúp xác định nhóm nguy cơ cao nhạy cảm với warfarin nhằm làm giảm bớt nguy cơ quá liều, tuy nhiên, phương pháp này vẫn chưa ứng dụng trênlâm sàng gần đây. Điều chỉnh liều là rất cần thiết vì thuốc chuyển hóa qua gan, đào thải qua thận và tương tác với các thuốc khác thường rất thay đổi. Sử dụng warfarin trên BN lọc máu thậm chí còn rất khó khăn, liên quan đến các biến cố xuất huyết và đông máu cao. Hơn nữa, một vấn đề quan trọng là mối liên quan giữa warfarin, độ xơ vữa mạch máu, và suy giảm chức năng thận. Cơ chế của kháng vitamin K là ức chế gián tiếp chất nền protein G1a, qua đó làm tăng tình trạng vôi hóa nội mạch và hiện tượng phản vệ calci (calciphylaxis: tình trạng tăng cảm ứng mô khiến cho tăng tích tụ calci trong mô khi gặp một kích thích thích hợp). Sự vôi hóa mạch máu thận làm nặng thêm tình trạng suy thận tiến triển, qua đó tăng nguy cơ biến cố huyết khối và xuất huyết.19
III.1.2.Thuốc kháng đông đường uống trực tiếp (DOACs):
Là một lựa chọn có nhiều lợi ích, tuy nhiên, khi suy thận cần chỉnh liều, với từng mức GFR. Liều thuốc đươc đề nghị từ các nghiên cứu phân tích gộp trên những BN RN và suy thận (dabigatran – RE-LY, rivaroxaban – ROCKET- AF, apixaban – ARISTOTOLE, edoxaban – ENGAGE-AF TIMI 48). Các guideline khuyến cáo DOACs dành cho CKD từ nhẹ đến trung bình. Không có bằng chứng suy thận nặng và CKD giai đoạn cuối, nên việc chỉnh liều thường theo ước đoán, dựa trên một số nghiên cứu nhỏ về dược động học hoặc nghiên cứu quan sát. Vì thế, qua sự hiểu biết về dược động học, FDA chấp thuận liều 75 mg x 2 lần/ngày (BID) dabigatran cho BN có GFR 15 – 29 ml/ph. Cũng có một số nghiên cứu nhỏ khuyến cáo liều rivaroxaban 10 mg x 1 lần / ngày (QD) và edoxaban 25 mg QD trênBNRN và CKD nặng.Rivaroxaban không được khuyến cáo dùng cho BN VTE có GFR < 30 ml/ph, và đối với GFR 30 – 49 ml/ph liều khuyến cáo là 15 mg BID trong 21 ngày đầu, sau đó duy trì 20 mg QD.
Trên BN đã chạy thận nhân tạo (TNT), ngoại trừ CKD giai đoạn 5 nhưng chưa chạy TNT, FDA cho phép dùng apixaban 5 mg BID, mặc dù theo dược động học và hướng dẫn trên nhãn thuốc khuyến cáo dùng liều 2.5 mg BID để duy trì nồng độ phù hợp. Nhãn thuốc ủng hộ có thể dùng rivaroxaban liều 15 mg QD. Vẫn chưa có bằng chứng nào cho edoxaban.1,13,19
Một tác dụng phụ đặc biệt là bệnh thận liên quan – DOACs, cơ chế là có sự tắc nghẽn trong ống thận do các mảnh vỡ máu, cũng như là sự hoạt hóa receptor protease 1. Hậu quả cuối cùng là sự suy giảm chức năng thận khi dùng kháng đông, khi có giảm GFR ≥ 20%. Vì thế khi sử dụng DOACs, nên kiểm tra và theo dõi thường quy chức năng thận.
III.2. THUỐC HEPARIN:
Không phân biệt loại heparin, các loại heparin đều được chỉ định dựa trên tình trạng bệnh nền (HCVC/ VTE). Điều chỉnh liều là cần thiết trên CKD tiến triển và thường dựa trên hướng dẫn thực hành.
- Heparin không phân đoạn (UFH) được sử dụng vì có thời gian bán huỷ ngắn và tác dụng kháng đông chỉ kéo dài 1-4 giờ sau ngưng thuốc, ngay cả trên những BN có nguy cơ chảy máu cao như rối loạn chức năng thận nặng. Ngoài ra, thuốc có antidote (protamine) dùng để đảo ngược tác dụng của UFH. Mặc dù khuyến cáo sử dụng UFH trên CKD nặng mà không cần chỉnh liều nhưng sự tích tụ thuốc là khác nhau trên mỗi BN. Vì thế, bác sĩ thận học khuyến cáo giảm liều đầu chuẩn khoảng 1/3, và điều chỉnh liều tiếp theo dựa trên aPTT10. Trong hướng dẫn điều trị nhồi máu cơ tim không ST chênh lên, chỉ định dựa theo liều hiệu chỉnh. Vấn đề thường gặp phải là nguy cơ xuất huyết trên BN CKD18.
- Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWHs) được sử dụng vì dược động học có thể dự đoán được, dễ dàng trong thực hành do không cần phải theo dõi sát. Do đào thải qua thận một phần, nên cần chỉnh liều trên CKD giai đoạn 4, 5. Khi chỉnh liều cần theo dõi nồng độ ức chế Xa để tránh dùng liều dưới ngưỡng và để đạt được liều điều trị tối ưu10. Enoxaparin là thường dùng nhất liều 1mg/kg QD dùng cho CKD nặng. Không có bằng chứng cho dalteparin và tinzaparin trên CKD nặng. Mặc dù fondaparinux được ưu tiên trên những ca giảm tiểu cầu nghi do heparin, nó cũng không được khuyến cáo dùng trên CKD nặng.
| Bảng 1: dược động học kháng đông đường uống (Jain và cs và Lutz và cs13) | |||||
| Thuốc | Cơ chế tác dụng | Tiền chất | Dược động học | ||
| Chuyển hóa | Lọc máu | Chỉnh liều khi suy thận | |||
| Warfarin | Kháng vitamin K | No | Chủ yếu qua P450 type 2C9 (CYP2C9) | No | No |
| Dabigatran | ức chế trực tiếp thrombin tự do và các thrombin gắn fibrin | Yes | Thải qua thận 80% | Yes | Yes |
| Rivaroxaban | ức chế Xa tự do cũng như trong cục máu đông, ức chế hoạt động của prothrombinase | No | Thải qua thận 66%, 36% dưới dạng không biến đổi | No | Yes |
| Apixaban | ức chế Xa tự do cũng như trong cục máu đông | No | Chuyển hóa tại gan qua CYP3A4, thải qua thận 27% và qua phân | Từng phần | No |
| Edoxaban | ức chế Xa tự do và yếu tố mô | No | 10% hydro hóa qua men carboxylesterase 1, 50% thải qua thận dạng không biến đổi | No | Yes |
- Khuyến cáo sử dụng kháng đông tối ưu trên lâm sàng ở bn ckd:
Đã có nhiều hướng dẫn khuyến cáo dùng thuốc kháng đông ở BN có CKD. Bảng 2 và 3 dưới đây tóm tắt hướng dẫn và bằng chứng sử dụng kháng đông ở BN RN kèm CKD2.
| Bảng 2: Guideline dùng kháng đông trên BN RN trong các giai đoạn CKD2 | |||
| Giai đoạn CKD | AHA/ACC/HRS | ESC | CCS |
| Nhẹ đến trung bình: Gđ 2 – 3 (eGFR 30 – 90 ml/ph/1.73m2) | Warfarin (Class 1, LOE A)
DOACs (Class 1, LOE B) với chỉnh liều khi CKD trung bình (Class IIb, LOE C) |
DOACs (CKD nhẹ đến trung bình không được đề cập) | DOACs (CKD nhẹ đến trung bình không được đề cập) |
| Gia đoạn nặng: Gđ 4 (eGFR 15 – 29 ml/ph/1.73m2) | Khuyến cáo warfarin, DOACs có thể dùng (class IIb, LOE C) | Kháng đông có thể dùng an toàn (không đề cập cụ thể) | Khuyến cáo warfarin |
| Giai đoạn cuối: Gđ 5 (eGFR <15 hoặc đang thận nhân tạo) | Khuyến cáo dùng Warfarin (Class Iia, LOE B), không dùng DOACs | Không khuyến cáo | Không khuyến cáo dùng thường quy |
| Bảng 3: Tóm tắt bằng chứng dùng warfarin và DOACs trên RN và CKD2 | ||
| Giai đoạn CKD | Warfarin | DOACs |
| Nhẹ đến trung bình:
Gđ 2- 3 (eGFR 30 – 90 ml/ph/1.73m2) |
Bằng chứng từ việc quan sát ủng hộ việc sử dụng | Có bằng chứng vững chắc dùng DOACs tốt hơn Warfarin |
| Gia đoạn nặng: Gđ 4 (eGFR 15 – 29 ml/ph/1.73m2) | Bằng chứng hạn chế cho việc dùng | Những nghiên cứu dược động học ủng hộ việc giảm liều, dữ liệu trên BN còn hạn chế |
| Giai đoạn cuối: Gđ 5 (eGFR <15 hoặc đang thận nhân tạo) | Hầu hết nghiên cứu thiếu bằng chứng về mức độ lợi ích và nguy cơ | Dabigatran bị lọc bởi TNT
Rivaroxaban duy trì được nồng độ an toàn, nhưng thiếu bằng chứng trên BN. Apixaban thì an toàn và hiệu quả trong nghiên cứu hồi cứu nhưng cần thêm bằng chứng ở các nghiên cứu đoàn hệ.
|
Theo timmachhoc
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389