Tăng huyết áp (THA) là bệnh lý tim mạch phổ biến nhất và là vấn đề sức khoẻ cộng đồng. Ước tính đến năm 2010, số bệnh nhân THA trên toàn cầu đã lên tới 1,39 tỷ người, trong đó khoảng 3/4 ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, con số này đã tăng 7,7 % so với năm 2000, trong khi ở các nước có thu nhập cao, tỷ lệ ngườimắc THA đã giảm 2,6 % sau 10 năm [10]. Thực tế này cho thấy một xu hướng đáng ngại về gánh nặng của bệnh THA cùng những biến chứng lên sức khoẻ cộng đồng và hệ thống y tế của các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam.
Cũng theo dữ liệu từ phân tích hệ thống của Mills và cộng sự, trong khi tỷ lệ bệnh nhân biết bị THA, được điều trị và kiểm soát được huyết áp ở các nước có thu nhập cao đã cải thiện đáng kể sau 10 năm (tỷ lệ kiểm soát được huyết áp năm 2010 là 28,4 %) thì những tỷ lệ này ở các nước có thu nhập thấp và trung bình tăng không nhiều, thậm chí tỷ lệ kiểm soát được huyết áp còn có xu hướng giảm, từ 8,4 % (năm 2000) xuống còn 7,7 % (năm 2010) [10].
Ở Việt Nam, có 25,1 % dân số từ 25 tuổi trở lên mắc THA, trong đó gần ½ biết mình bị THA (48,4 %), trong số đó chỉ có 29,6 % được điều trị THA và chỉ 10,7 % bệnh nhân kiểm soát được huyết áp [14].
Những bằng chứng mới từ những thử nghiệm lâm sàng và phân tích thống kê đã khẳng định hiệu quả của kiểm soát huyết áp tích cực và phối hợp thuốc điều trị THA ngay từ đầu giúp làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu và giảm các biến cố tim mạch [2,19]. Trên cơ sở đó, các khuyến cáo điều trị THA của Hoa Kỳ năm 2017 và Châu Âu năm 2018 đều nhấn mạnh vai trò của việc phối hợp hai thuốc điều trị THA ngay từ đầu trong phần lớn trường hợp, ưu tiên trong một viên thuốc[16,18]. Phối hợp ưu tiên được đề cập bao gồm một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể Angiotensin) với một thuốc chẹn kênh Canxi hoặc lợi tiểu [18].
Thực tế, hơn 70 % bệnh nhân THA được điều trị phối hợp thuốc, trong đó có một thuốc ức chế hệ renin-angiotensin. Tuy nhiên, một tỷ lệ bệnh nhân, chủ yếu ở nhóm người cao tuổi, nhóm có hoạt tính renin thấp (ước tính có thể tới 30 % số bệnh nhân THA nguyên phát) không đạt được mức huyết áp mục tiêu do khó giảm được huyết áp tâm thu[3]. Huyết áp tâm thu có mối tương quan mạnh với nguy cơ và các biến cố tim mạch; và áp lực mạch (chênh lệch giữa huyết áp tâm thu và tâm trương) cũng có xu hướng tăng theo tuổi và được chứng minh là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập [13].
Việc dùng các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin ở những bệnh nhân này có thể không phải là lựa chọn tốt, trong khi các nhóm thuốc khác như lợi tiểu hoặc chẹn kênh Canxi có thể hiệu quả hơn như trong nghiên cứu SHEP và SYST-EUR điều trị THA tâm thu ở người có tuổi [4]. Do vậy, Hội tim mạch Châu Âu và Hội tăng huyết áp Châu Âu trong Khuyến cáo năm 2013 đã khẳng định: “Tất cả các thuốc điều trị THA đều được khuyến cáo và có thể sử dụng ở người có tuổi, mặc dù thuốc lợi tiểu và chẹn kênh Canxi có thể được ưu tiên trong THA tâm thu đơn độc” [8]. và trong Khuyến cáo năm 2018: “Những phối hợp khác trong năm nhóm thuốc chính có thể được sử dụng” trong điều trị ngay từ đầu [18].
Tuy nhiên, trong thực tế lâm sàng việc phối hợp thuốc chẹn kênh Canxi và lợi tiểu còn hạn chế. Vì vậy, trong bài viết này, chúng tôi muốn phân tích, đánh giá về cơ chế tác dụng, lợi ích, tính an toàn và vai trò của phối hợp thuốc này trong điều trị THA hiện nay.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC CHẸN KÊNH CANXI VÀ LỢI TIỂU TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Ở những bệnh nhân cao tuổi, quá trình lão hoá gây tăng độ cứng của các động mạch lớn và phản hồi sóng mạch, dẫn tới tăng huyết áp tâm thu và giảm huyết áp tâm trương, dẫn tới THA tâm thu đơn độc, tăng áp lực mạch và tăng huyết áp trung tâm, các yếu tố này liên quan đến tăng nguy cơ biến cố tim mạch như đột quỵ và bệnh mạch vành. Có thể giảm huyết áp trung tâm bằng giảm độ cứng của thành mạch hoặc thay đổi sóng phản hồi để “tái đồng bộ” sóng tới và sóng trở về. Thuốc chẹn kênh Canxi và lợi tiểu Thiazide với đặc tính giãn mạch và/hoặc khả năng giảm phản hồi sóng mạch đặc biệt có hiệu quả làm giảm áp lực trung tâm ở động mạch chủ [12]. Nghiên cứu CAFE đã chứng minh điều trị dựa trên chẹn kênh Canxi so với dựa trên chẹn beta có mức hạ huyết áp tâm thu và áp lực mạch tương đương nhưng chẹn kênh Canxi có mức hạ huyết áp trung tâm tốt hơn, cùng với đó là tỷ lệ biến cố tim mạch thấp hơn [17].
Ngoài ra, những bệnh nhân THA tâm thu đơn độc, người Mỹ gốc Phi và người Đông Á có đặc điểm nhạy cảm muối và hoạt tính Renin-Angiotensin-Aldosterone thấp hơn [12], do vậy đáp ứng tốt với chẹn kênh Canxi và lợi tiểu.
Tuy vậy, không phải thuốc lợi tiểu nào cũng có hiệu quả như nhau. Các thuốc lợi tiểu giống Thiazide như indapamide và chlorthalidone được khuyến cáo sử dụng thay cho các thuốc lợi tiểu Thiazide truyền thống như hydrochlorthiazide (HCTZ) hay bendroflumethiazide theo khuyến cáo của Hiệp hội THA Anh năm 2011 dựa trên những bằng chứng lâm sàng cũng như các tác động trung tính trên chuyển hoá và những tác dụng có lợi khác. So với HCTZ, chlorthalidone và indapamide có thời gian tác dụng dài hơn, phân bố thể tích lớn hơn và tác động mạnh hơn trên kích thích thần kinh giao cảm, kết tập tiểu cầu do epinephrine và ức chế carbonic anhydrase. Indapamide dạng phóng thích kéo dài (SR), là một thuốc có tác dụng lợi tiểu, thải Natri nhẹ nhưng có ý nghĩa, ít tác động lên Kali máu; làm tăng hoạt tính renin huyết thanh, giảm sức cản ngoại biên và tác động giãn mạch trực tiếp. Tác dụng thải Natri nhẹ nhàng cùng với giãn mạch được cho là cơ chế chính gây hạ huyết áp của indapamide. Ngoài ra, khi dùng cho bệnh nhân THA, indapamide, chứ không phải HCTZ, được chứng minh làm giảm huyết áp tâm thu chọn lọc và có thể cải thiện độ cứng của các động mạch lớn. Thuốc cũng được chứng minh làm tăng tính giãn nở của động mạch, giảm sức cản mạch ngoại biên, giảm áp lực mạch. Những nghiên cứu thực nghiệm khác còn cho thấy thuốc có tác dụng chống oxy hoá và tác động trên glycosaminoglycans…[13].
Các thuốc chẹn kênh Canxi được chia làm nhiều phân nhóm với những cơ chế tác động riêng biệt trên tim và mạch máu, trong đó nhóm dihydropyridine, như amlodipine, là các thuốc giãn mạch ngoại biên mà không có tác động trực tiếp trên tim, được khuyến cáo đặc biệt hữu ích với những bệnh nhân huyết áp tâm thu cao. Amlodipine có thời gian tác dụng kéo dài, chẹn dòng canxi xuyên màng vào tế bào cơ trơn mạch máu và gây giãn các động mạch nhỏ, giảm huyết áp; tăng hoạt tính plasma huyết thanh nhưng không tăng thải Natri qua nước tiểu có ý nghĩa. Thuốc cũng gây giải phóng canxi, ức chế sự phát triển tế bào cơ trơn mạch máu, yếu tố chính trong sinh bệnh học của xơ vữa động mạch. Ngoài ra, amlodipine được chứng minh làm giảm tiến triển của bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và đau thắt ngực ở bệnh nhân bệnh mạch vành. Một điểm quan trọng của amlodipine là cơ chế chẹn canxi trung tâm, tác động của amlodipine lên áp lực động mạch chủ trung tâm là nền tảng của tác dụng hạ áp và có thể cả lợi ích dài hạn trên biến cố tim mạch và chức năng thận đã được chứng minh trong nghiên cứu CAFE. Amlodipine còn có những tác động có lợi khác như tăng nitric oxide nội mạc, tăng chống oxy hoá,… [13].
BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG VỀ LỢI ÍCH CỦA THUỐC CHẸN KÊNH CANXI VÀ LỢI TIỂU THIAZIDE TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Những bệnh nhân gốc Phi và người cao tuổi có tỷ lệ THA renin thấp cao, được chứng minh đáp ứng tốt nhất với điều trị lợi tiểu và chẹn kênh Canxi. Trong phân tích dưới nhóm nghiên cứu ALLHAT ở người gốc Phi, điều trị bằng chlorthalidone (một thuốc lợi tiểu giống Thiazide) giúp giảm huyết áp tâm thu tốt hơn so với lisinopril (- 7,7 so với – 2,5 mmHg trong năm đầu). Trong một nghiên cứu trên đối tượng người cao tuổi bị THA chưa được điều trị trước đó (n = 66), thuốc lợi tiểu hydrochlorothiazide (HCTZ) và các thuốc chẹn kênh Canxi nhóm dihydropyridine (amlodipine và felodipine) hạ huyết áp tâm thu tốt hơn thuốc ức chế men chuyển và chẹn beta [13].
Đột quỵ là một nguyên nhân chính gây tử vong tim mạch (thứ 2 sau bệnh tim thiếu máu cục bộ) và mất chức năng ở nhiều quốc gia với 6,5 triệu trường hợp tử vong trên toàn thế giới năm 2013, trong đó phần lớn ở các nước đang phát triển (chiếm ¾ số trường hợp tử vong). Châu Á, chiếm hơn 60 % dân số thế giới và nhiều nước là những nền kinh tế đang phát triển, có tỷ lệ tử vong do đột quỵ cao hơn ở Tây Âu, Mỹ hoặc Australia [15]. THA liên quan trực tiếp đến tăng nguy cơ đột quỵ và nguy cơ này giảm có ý nghĩa với điều trị thích hợp [11].
Mukete và cộng sự đã tiến hành một phân tích gộp đánh giá hiệu quả lâu dài của điều trị THA và dự phòng đột quỵ, dữ liệu bao gồm 251.853 bệnh nhân từ 17 nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng về điều trị THA ở người trưởng thành được công bố từ năm 1999 đến 2014 với đột quỵ là kết cục tiên phát hoặc thứ phát, so sánh 5 nhóm thuốc chính điều trị THA với những điều trị khác [11].
Hình 1: So sánh các thuốc điều trị THA trong dự phòng đột quỵ[11].
Kết quả nghiên cứu cho thấy so với các nhóm thuốc khác, chẹn kênh Canxi làm giảm nguy cơ đột quỵ có ý nghĩa với RR 0,83 (95 % CI 0,79-0,89), trong khi chẹn beta làm tăng nguy cơ đột quỵ. Các tác giả kết luận: thuốc chẹn kênh Canxi dường như tốt hơn trong dự phòng đột quỵ khi so sánh với 4 nhóm thuốc điều trị THA còn lại và nên được coi là thuốc điều trị hàng đầu ở bệnh nhân THA với mục tiêu điều trị là để giảm nguy cơ đột quỵ và không có các chống chỉ định bắt buộc khác phải dùng thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể Angiotensin hoặc chẹn beta. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp với chẹn kênh Canxi, chẹn thụ thể Angiotensin hoặc lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide là sự thay thế hợp lý. Nên tránh dùng chẹn beta nếu bệnh nhân không có những chỉ định bắt buộc phải dùng [11].
Năm 2015, Rimoldi và cộng sự đã tiến hành một phân tích gộp nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phối hợp thuốc chẹn kênh Canxi và lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide trên các tiêu chí: tử vong mọi nguyên nhân và tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ[12]. Các tác giả đã thực hiện tìm kiếm trên PubMed và Embase dữ liệu về phối hợp 2 nhóm thuốc này so với giả dược cũng như bất kỳ đơn trị hay phối hợp thuốc nào khác trong điều trị THA có báo cáo kết cục lâm sàng. Nghiên cứu được đưa vào phân tích nếu thoả mãn các tiêu chí:
(1) Nghiên cứu tiền cứu hoặc hồi cứu.
(2) Có số đo huyết áp tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và sau can thiệp.
(3) Có báo cáo kết cục lâm sàng.
Có 4 nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên, có đối chứng (RCT) được đưa vào phân tích với tổng cộng 30.791 bệnh nhân, bao gồm: Nghiên cứu ELSA (Lacidipine HCTZ và Atenolol HCTZ)[20], VALUE (Amlodipine HCTZ và Valsartan HCTZ)[6], FEVER (HCTZ Felodipine hoặc giả dược)[7], COPE (Benidipine ức chế thụ thể Angiotensin, chẹn beta hoặc lợi tiểu Thiazide) [9]. Kết quả phân tích cho thấy: nguy cơ tử vong mọi nguyên nhân và tử vong tim mạch không khác biệt giữa phối hợp chẹn kênh Canxi và lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide so với các phối hợp khác với RR lần lượt là 0,89 (95 % CI 0,75-1,06) và 0,89 (95 % CI 0,71-1,10); tuy nhiên, nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ thấp hơn có ý nghĩa với RR lần lượt là 0,83 (95 % CI 0,73-0,95) và 0,77 (95 % CI 0,64-0,92) [12].
Hình 2: Tác động của phối hợp lợi tiểu và chẹn kênh Canxi so với những điều trị khác trên các kết cục lâm sàng:(A) tử vong mọi nguyên nhân, (B) tử vong tim mạch, (C) nhồi máu cơ tim, (D) đột quỵ (11)
Trong số các thuốc lợi tiểu Thiazide/giống Thiazide và chẹn kênh Canxi, có lẽ indapamidevàamlodipine là 2 thuốc có bằng chứng lâm sàng phong phú nhất chứng minh hiệu quả cải thiện các kết cục lâm sàng ở bệnh nhân THA và bệnh nhân tim mạch, được trình bày tóm tắt ở bảng dưới đây.
Bảng 1: Các kết cục lâm sàng trong những thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng với indapamide hoặc amlodipine[13]
| Nghiên cứu | Đối tượng | Kết cục (so với giả dược) |
| PREVENT (2000-Amlodipine) | Bệnh mạch vành (n = 825) | Giảm 34 % suy tim xung huyết và đau thắt ngực không ổn định, 43 % thủ thuật mạch máu chính |
| CAMELOT (2004-Amlodipine) | Bệnh mạch vành, không THA
(n = 1991) |
Giảm 31 % biến cố tim mạch chính (tiêu chí chính), 51 % tái thông mạch sau PCI |
| Tepel và cộng sự (2008-Amlodipine) | THA và lọc máu (n = 251) | Giảm 47 % biến cố tim mạch và tử vong mọi nguyên nhân |
| PATS (1995-Indapamide) | Đột quỵ hoặc TBMN thoáng qua (n = 5665) | Giảm 29 % nguy cơ đột quỵ |
| HYVET (2008-Indapamide SR, dùng thêm perindopril nếu chưa kiểm soát được huyết áp) | THA ở người cao tuổi
(n = 3845) |
Giảm 30 % nguy cơ đột quỵ (tiêu chí chính), 39 % tử vong do đột quỵ, 21 % tử vong mọi nguyên nhân, 64 % suy tim và 34 % các biến cố tim mạch |
Indapamide và amlodipine cũng được chứng minh làm giảm biến thiên huyết áp tâm thu 24 giờ, được biết đến là một yếu tố nguy cơ tim mạch có ý nghĩa, liên quan đến tổn thương cơ quan đích, đột quỵ và bệnh mạch vành. Trong nghiên cứu X-CELLENT, 577 bệnh nhân THA được điều trị bằng amlodipine, indapamide SR, candesartan hoặc giả dược trong 3 tháng, chỉ amlodipine và indapamide SR làm giảm biến thiên huyết áp tâm thu 24h, có thể do tác động trên hệ thống thần kinh tự động, do vậy, việc phối hợp 2 thuốc có thể giúp kiểm soát huyết áphiệuquả suốt 24 giờ [13].
Hình 3: Biến thiên huyết áp tâm thu sau 3 tháng điều trị (*p < 0,05 so sánh giữa điều trị và giả dược)[13]
Theo timmachhoc
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389