1. Tổng quan
Stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất có lớp Polymer không tiêu gắn thuốc chống tăng sinh nội mạch: Sirolimus hoặc Paclitaxel và kiểm soát sự phóng thích thuốc, thế hệ stent này cho thấy giảm nguy cơ tái hẹp và giảm tái tưới máu mạch đích so với stent không phủ thuốc.
Tuy nhiên, huyết khối trong stent là vấn đề bận tâm lớn của stent phủ thuốc ngay khi nó được sử dụng và cần thiết phải dùng chống ngưng tập tiểu cầu kép kéo dài. Các nghiên cứu bệnh học cho thấy: sự chậm nội mạc hóa động mạch vành ở vị trí đặt stent và phản ứng của lớp Polymer là nguyên nhân gây ra huyết khối muộn và rất muộn trong stent. Trong khi đó, stent phủ thuốc thế hệ thứ hai cải tiến lớp Polymer có tính khả dụng sinh học và tự tiêu. Cùng với sự cải thiện về cấu trúc khung stent, chất liệu stent làm cho stent phủ thuốc an toàn hơn so với stent không phủ thuốc. Và những nghiên cứu gần đây về tính an toàn và hiệu quả của loại stent phủ thuốc mới có khung tự tiêu (Bioabsorbable Vascular Stent) cho thấy tiến bộ trong can thiệp mạch vành qua da.
Hình ảnh hệ thống stent mạch vành. A-stent gắn với bóng trước khi đưa vào chỗ mạch vành cần đặt. B-bơm bóng để đặt vào mạch vành. C-Lấy bóng sau khi stent đặt vào mạch vành. D-stent sau khi đặt.
2. Định nghĩa huyết khối trong stent
Một định nghĩa chuẩn hóa thống nhất có vai trò trong việc giải thích và so sánh kết quả các nghiên cứu lâm sàng. Các tổ chức nghiên cứu hàn lâm ở Hoa Kỳ, Châu Âu và Hiệp Hội Nghiên Cứu Hàn Lâm Hoa Kỳ (ARC) đã thống nhất định nghĩa huyết khối trong stent:
Định nghĩa huyết khối trong stent
3. Stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất
Stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất gồm: Cypher (phủ thuốc Sirolimus) và Taxus (phủ thuốc Paclitaxel). Thế hệ stent này được công nhận ở Châu vào 2002 và ở Hoa Kỳ vào năm 2003. Cho đến năm 2006, Hội nghị tim mạch Châu Âu ở Barcelona nổi lên vấn đề tử vong và huyết khối trong stent của stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất cao hơn so với stent không phủ thuốc từ nghiên cứu gộp. Ngoài ra, những báo cáo về huyết khối trong stent muộn và nhồi máu cơ tim sau khi ngưng kháng kết tập tiểu cầu kép ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất.
Nghiên cứu về mô bệnh học cho thấy lớp Polymer không tiêu của stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất có thể gây viêm mạn, phản ứng quá mẫn muộn, tích tụ sợi fibrin và hậu quả là nội mạc hóa thành mạch kém và gây huyết khối trong stent. Sau đó, nhiều nghiên cứu lâm sàng được thực hiện so sánh stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất và stent không phủ thuốc: kết quả cho thấy không khác biệt về tử vong, nhưng tăng nguy cơ huyết khối trong stent muộn ở nhóm stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất.
Tuy nhiên, sau đó FDA và các Hiệp Hội quyết định tăng thời gian sử dụng chống ngưng tập tiểu cầu kép từ 3-6 tháng lên 1 năm ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất.
4. Stent phủ thuốc thế hệ thứ 2
Stent phủ thuốc thế hệ thứ hai có những tiến bộ trong thiết kế: khung stent mỏng hơn (chủ yếu là hợp kim Cobalt Chromium) và lớp Polymer mang thuốc có tính khả dụng sinh học hoặc tự tiêu.
Rất nhiều nghiên cứu lâm sàng và sau đó là phân tích gộp về stent phủ thuốc thế hệ thứ hai:
+Phân tích gộp 13 nghiên cứu ngẫu nhiên của Baber và cộng sự, gồm 17.101 bệnh nhân cho thấy stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, phủ thuốc Everolimus) giảm có ý nghĩa huyết khối trong stent và nhồi máu cơ tim so với stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất trong thời gian theo dõi 21 tháng.
+ Phân tích gộp 5 nghiên cứu ngẫu nhiên của De Waha và cộng sự, gồm 7073 bệnh nhân cho thấy stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, phủ thuốc Everolimus) giảm không có ý nghĩa về tử vong, huyết khối trong stent và nhồi máu cơ tim so với stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất trong thời gian theo dõi 13,3 tháng, tuy nhiên riêng huyết khối trong stent có xu hướng giảm ở nhóm stent phủ thuốc thế hệ thứ hai.
+ Phân tích gộp 11 nghiên cứu ngẫu nhiên của Palmerini và cộng sự, gồm 16775 bệnh nhân cho thấy stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, phủ thuốc Everolimus) giảm có ý nghĩa huyết khối trong stent sớm và muộn so với stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất trong thời gian theo dõi 2 năm.
+ Nghiên cứu Endeavor II so sánh stent phủ thuốc thế hệ thứ hai và stent không phủ thuốc, Nghiên cứu Endeavor III so sánh stent phủ thuốc thế hệ thứ hai và stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất (phủ paclitaxel), Nghiên cứu Endeavor IV so sánh stent phủ thuốc thế hệ thứ hai và stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất ( phủ sirolimus). Kết quả cho thấy giảm tỉ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim ở nhóm stent phủ thuốc thế hệ thứ hai.
+ Nghiên cứu PROTECT so sánh stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (phủ thuốc Zotarolimus) so với stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất gồm 8800 bệnh nhân. Kết quả cho thấy huyết khối rất muộn trong stent cao hơn ở stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất so với stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (1,1% so với 0,3%, p<0,001) ở thời điểm theo dõi 1 năm và 3 năm.
+ Phân tích gộp 49 nghiên cứu ngẫu nhiên của Palmerini và cộng sự, gồm 50844 bệnh nhân cho thấy stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, phủ thuốc Everolimus) giảm có ý nghĩa huyết khối trong stent sớm và muộn so với stent không phủ thuốc trong thời gian theo dõi 30 ngày và 1 năm.
+ Phân tích gộp 77 nghiên cứu ngẫu nhiên của Bangalore và cộng sự, gồm 117762 bệnh nhân cho thấy stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, phủ thuốc Everolimus) giảm có ý nghĩa huyết khối trong stent sớm và muộn so với stent không phủ thuốc và các stent phủ thuốc khác.
5. Cơ chế chính của stent phủ thuốc thế hệ thứ hai giảm huyết khối trong stent
Những nghiên cứu trên động vật và người cho thấy: lớp Polymaer không tự tiêu có thể là nguyên nhân kích thích gây phản ứng quá mẫn, viêm muộn, tích tụ fibrin kéo dài gây nên sự giảm nội mạc hóa thành động mạch vành và gây ra huyết khối muộn trong stent.
Vấn đề stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, thuốc Everolimus) giảm có ý nghĩa huyết khối trong stent cả sớm và muộn so với stent không phủ thuốc và các stent phủ thuốc khác, cho thấy kết quả dự phòng huyết trong stent có thể từ hợp kim cấu tạo stent, cấu trúc stent, khung stent mỏng hơn, đặc tính lớp Polymer huỳnh quang, loại thuốc chống tăng sinh nội mạc, liều và thời gian phóng thích.
Quan niệm stent phủ thuốc an toàn hơn so với stent không phủ thuốc theo nghiên cứu của Kolandaivelu và cộng sự cho thấy lớp Polymer huỳnh quang làm giảm huyết khối và ngưng kết tiểu cầu so với stent không phủ thuốc.
6. Stent phủ thuốc có khung tự tiêu (Bioresorbable Vascular Scaffold )
Khung stent như một giá đỡ chống lại hiện tượng co lại của mạch vành sau khi đặt stent. Tuy nhiên, những stent trước đây là khung kim loại sẽ tồn tại vĩnh viễn trong mạch vành, vì vậy một khung stent tự tiêu sẽ là sự mong đợi của cộng đồng Bác Sĩ tim mạch và can thiệp vì nó sẽ trả lại mạch vành tự nhiên sau khi làm giá đỡ tạm thời cho đến khi mạch vành được nội mạc hóa hoàn toàn.
Vì vậy stent tự tiêu ra đời, nó sẽ tự tiêu hoàn toàn trong một thời gian sau đặt stent và mạch vành trở lại bình thường với các đặc điểm sinh học của nó như: tính co dãn, tái cấu trúc mạch vành, hết cản trở nhánh bên sau khi tự tiêu, khung mềm mại làm dòng máu mạch vành dễ lưu thông ở nơi gập góc, giảm hiện tượng phản ứng của mạch máu ở bờ đầu và bờ cuối của stent.
Stent tự tiêu được sử dụng trên thị trường hiện nay là ABSORB, được đồng ý sử dụng bởi hiệp hội sức khỏe Châu Âu CE Mark vào năm 2011 và có cấu trúc cơ bản như sau:
+ Khung stent được làm từ chất liệu Poly L-Lactide có thể tự tiêu
+ Phủ thuốc chống tăng sinh nội mạc Everolimus gắn Polymer tự tiêu
+ Đầu stent có điểm kim loại Platinium để có thể nhìn thấy trên màng huỳnh quang.
Quá trình tự tiêu của khung stent qua 4 giai đoạn: khung Polymer ái nước, sau đó thủy phân Polymer để giảm trọng lượng phân tử, tạo thành chuỗi vô định hình gắn kết với các tinh thể, hòa tan các monomer qua chu trình Krebs cuối cùng tạo thành Cacbon dioxide và nước. Nghiên cứu hình ảnh học, mô học và sắc ký sau khi đặt stent tự tiêu cho thấy: 28 ngày sau khi đặt stent trên hình ảnh OCT cho thấy 82% khung stent trong hộp đen, 18% trong hộp trắng có nội mạc bao quanh; Thời điểm 2 năm: trên hình ảnh sắc ký khung stent chỉ là các phân tử proteoglycan; Thời điểm 4 năm: trên hình ảnh OCT cho thấy các hộp đã ở dạng hòa tan, trên mô học chỉ là những điểm mô liên kết.
Nghiên cứu ngẫu nhiên ABSORB II gồm 501 bệnh nhân từ 10/2011-06/2013 trong đó: 335 bệnh nhân được đặt stent có khung tự tiêu (BVS) và 166 bệnh nhân đặt stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, phủ thuốc Everolimus), ở thời điểm theo dõi 1 năm: biến cố tim mạch chính ở 2 nhóm tương đương nhau, tuy nhiên có 3 trường hợp huyết khối trong stent ở nhóm stent có khung tự tiêu và không có trường hợp huyết khối trong stent ở nhóm bệnh nhân đặt stent phủ thuốc thế hệ thứ hai (khung Cobalt Chromium, phủ thuốc Everolimus).
Nghiên cứu sổ bộ GHOST-EU registry, từ 11/2011-01/2014, gồm 1189 bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc có khung tự tiêu (BVS) ở 10 trung tâm của Châu Âu cho thấy tỉ lệ huyết khối trong stent cộng dồn ở thời điểm 30 ngày là 1,5% và 6 tháng là 2,1%
7. Kết luận
So với stent phủ thuốc thế hệ thứ nhất, stent phủ thuốc thế hệ thứ hai tăng tính an toàn, giảm tỉ lệ huyết khối trong stent cũng như các biến cố tim mạch khác. Stent phủ thuốc có khung tự tiêu cho thấy kết quả lâm sàng tương đương stent phủ thuốc thế hệ thứ hai trong các nghiên cứu ban đầu, chờ đợi kết quả hứa hẹn trong những nghiên cứu lâm sàng lớn hơn đang thực hiện.
PK ĐỨC TÍN
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389