Bosentan là một ERA không chọn lọc, có ái lực mạnh hơn với thụ thể ETA và là thuốc đầu tiên trong nhóm được FDA chấp thuận cho điều trị PAH (2001).
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên dùng bosentan là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi và có đối chứng trên 32 bn bị PAH vô căn (84%) hoặc PAH liên quan với xơ cứng bì có NYHA III được dùng bosentan hoặc giả dược trong 12 tuần. Tiêu chí chính là thay đổi ∆6MWD sau 12 tuần so với giả dược.Tiêu chí phụ là thay đổi huyết động học mạch phổi,WHO-FC. Sau 12 tuần điều trị bosentan làm tăng ∆6MWD 76 m, cùng với cải thiện có ý nghĩa huyết động học mạch phổi, chỉ sốtim và kháng lực mạch máu phổi (PVR). Về tác dụng phụ, tăng men gan không triệu chứng gặp trong 2 bệnh nhândùng bosentan nhưng trở về bình thường sau khi ngưng thuốc hoặc giảm liều.
Từ kết quả nghiên cứu trên, Rubin và cs tiến hành mộtthử nghiệm lâm sàng lớn BREATHE-1 (Bosentan randomized trial of endothelin antagonisttherapy) phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và có đối chứng thực hiện trên 213 bệnh nhân. Bệnh nhân bị PAH vô căn chiếm 70% còn lại là PAH liên quan bệnh mô liên kết, có tuổi từ 12- 80 tuổivà có WHO-FC III-IV, được phân vào 1 trong 3 nhóm: nhóm dùng giả dược, 2 nhóm còn lại dùng bosentan 62,5 mg x 2/ngày trong 4 tuần sau đó tăng lên và duy trì ở liềuhoặc 125 mg x 2/ngày hoặc 250 mg x 2/ngày trong 28 tuần.Tiêu chíchínhlà ∆6MWD sau 16 tuần điều trị. Tiêu chí phụ gồm thay đổi WHO-FC và khoảng thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện dấu hiệu trở nặng trên lâm sàng (TCW) (dấu hiệu trở nặng trên lâm sàng là phối hợp các biến cố tử vong, ghép phổi, nhập viện vì lý do tăng áp phổi, không cải thiện lâm sàng hoặc diễn tiến xấu dẫn đến ngưng điều trị, phải dùng epoprostenol truyền tĩnh mạch, hoặc cắt vách liên nhĩ). Sau 16 tuần điều trị, bosentan làm tăng ∆6MWD35 m và 54 m có ý nghĩa thống kê tương ứng với mức liều 150mg x 2/ngày và 250 mg x 2/ngày (Hình 1).Ngoài ra bosentan còn làm cải thiện WHO-FC và đặc biệt kéo dài TCW có ý nghĩa thống kê sau 16 tuần và 28 tuần ở cả 2 mức liều điều trị (Hình 2).Tác dụng phụ: liều 125mg x2/ngày không làm tăng có ý nghĩa tác dụng phụ, trong khi liều 250mg x 2/ngày làm tăng men gan so với giả dược. Từ kết quả nghiên cứu này, mặc dầu bosentan có hiệu quả cao hơn với liều cao 250 mg x 2/ngày nhưng do có tác dụng độc trên gan tăng theo liều dùng nên FDA và EMA ủng hộ cho sử dụng liều 125 mg x 2/ngày.
Hình 1: Thay đổi trung bình 6MWD từ lúc khởi trị đến tuần thứ 16 ở 2 nhóm dùng bosentan và nhóm giả dược
Hình 2: Tỉ lệ bệnh nhân không xuất hiện dấu hiệu trở nặng trên lâm sàng
Hiệu quả và an toàn của bosentan trên bệnh nhân PAH do bệnh tim bẩm sinh và có hội chứng Eisenmenger
Năm 2006, Canada mở rộng chỉ định điều trị của bosentan cho những bệnh nhân PAH do bệnh bẩm sinh có luồng thuông chủ phổi có WHO-FC III-IV, đồng thời châu Âu cũng chấp thuậnchỉ định ở những bệnh nhân PAH có luồng thông chủ phổi bẩm sinh hoặc hội chứng Eisenmenger. Sự ủng hộ này dựa trên kết quả của nghiên cứu BREATHE-5 được thực hiện bởi Galie và cs. Đây là 1 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và có đối chứng thực hiện trên 54 bệnh nhânbị hội chứng Eisenmenger do tim bẩm sinh có luồng thuông trái-phải (thông liên thất, thông liên nhĩ và phối hợp),≥ 12 tuổi, WHO-FC III và SpO2lúc nghỉ 70-90% được dùng giả dược hoặc bosentan khởi đầu 62,5 mg x 2/ngày trong 4 tuần sau đótăng lên 125mg x 2/ngày trong 12 tuần. Tiêu chí chính gồm thay đổi SpO2(tiêu chí về tính an toàn) và PVR (tiêu chí về hiệu quả) được đánh giá bằng thông tim phải.Tiêu chí phụ gồm thay đổi mPAP, WHO-FC và ∆6MWD.Kết quả cho thấy SpO2không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa trước điều trị và sau điều trị cũng như giữa nhóm bosentan và giả dược (83.6 ± 5.1% so với 83.7±6.2% và 82.4 ± 53% so với 80.2 ± 8.9% trong nhóm giả dược và nhóm bosentan, theo thứ tự). Bosentan cũng làm giảm PVR có ý nghĩa so với giả dược (p=0,0383) (bảng 2).Với tiêu chí phụ, bosentan cũng làm giảm mPAP (p=0,0363) (bảng 2),tăng ∆6MWD53 m (p=0,008) và cải thiện WHO-FC. Tác dụng phụ thường xảy ra trong nhóm bosentan so với giả dược là phù ngoại biên (19% so với 6%), nhức đầu (14% so với 12%), hồi hộp (11% so với 0%) và tăng men gan (3% so với 0%). Kết luận bosentan an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân bị hội chứng Eisenmenger.
Hiệu quả bosentan trên bệnh nhân PAH có triệu chứng nhẹ (WHO-FCII)
Trước năm 2008, các thuốc điều trị đặc hiệu PAH chỉ được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân PAH có WHO-FC III-IV. Tuy nhiên lúc này nhiều câu hỏi được đặt ra là liệu các thuốc điều này có mang lại lợi ích cho bệnh nhân giai đoạn sớm của bệnh hay không? Bosentan là thuốc duy nhất cho đến nay được dùng trong nghiên cứu (EARLY) là thiết kế chỉ ra lợi ích lớn của việc điều trị sớm trên những bệnh nhân có WHOFC II. Đây là 1 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm và có đối chứng thực hiện trên 185 bệnh nhân PAH có WHO-FC II, tuổi ≥12 (bảng 3) được dùng bosentan liều khởi đầu 62,5 mg x2/ngày trong 4 tuần và sau đó tăng lên liều đích 125 mg x2/ngày (nếu bệnh nhân có cân nặng< 40kg thì vẫn giữ nguyên liều ban đầu) hoặc giả dược trong 6 tháng. Tiêu chí chính gồm thay đổi PVR và ∆6MWD. Tiêu chí phụ gồm thay đổi WHO-FC, TCW, mPAP và chỉ số tim. Kết quả 6 tháng điều trị cho thấy bosentan làm giảm PVR 22,6% so với giả dược (KTC 95% từ -33,5 đến -10, p<0,0001) (Hình 63 và có khuynh hướng cải thiện ∆6MWD19,1 m (KTC 95% từ -3,6 đến 41,8; p= 0.0758). Bosentanlàm kéo dài TCW (HR 0,227, KTC 95% 0,065-0,798; p=0,0114) (hình 7), giảm số bệnh nhân tăng độ WHO-FC so với giả dược (3 bệnh nhân (3,4%) so với 12 (13,2%)), giảm NT-pro-BNP (KTC 95%từ -749 đến -192; p=0,0003), cải thiện chỉ số tim 0,24 (KTC 95% từ 0,02 đến 0,45; p=0,025). 65 bệnh nhân (70%) trong nhóm điều trị bằng bosentan có ít nhất 1 tác dụng phụ so với 60 bệnh nhân (65%) trong nhóm giả dược. Nhìn chung, số lượng tác dụng phụ không khác biệt giữa 2 nhóm. Tác dụng phụ thường gặp nhất trong nhóm bosentan là viêm mũi hầu và tăng men gan. Tăng men gan trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường chiếm 13% (12 bệnh nhân) trong nhóm bosentan so với 2% nhóm giả dược. Trong số này, 10 bệnh nhân có tăng men gan trong 20 tuần đầu tiên của điều trị và trở về bình thường khi ngưng hoặc giảm liều bosentan. Để đánh giá tính an toàn của bosentan, 157 trong số 185 bệnh nhân trên được tiếp tục tham gia vào 1 nghiên cứu mở nhãn. Tất cả bệnh nhân được dùng bosentan trong khoảng thời giantrung bình 19,5 tháng (0,1-37,9 tháng).Sau thời gian điều trị chỉ có 7 bệnh nhân có tác dụng phụ nặng có thể liên quan đến bosentan: 1 bn bị suy tim và thiếu máu; 1 bn bị PAH tiến triển; 3 bệnh nhân có tăng men gan và men gan trở về bình thường trên cả 3 bệnh nhân này khi ngưng bosentan. Từ kết quả EARLY cho thấy rằng ngay cả bệnh nhân PAH có triệu chứng nhẹ (WHO-FC II), nếu không được điều trị bệnh có thể diễn tiến xấu về lâm sàng cũng như huyết động, mặc dầu khả năng gắng sức còn bảo tồn và bosentan làm chậm quá trình diễn tiến xấu này. Do đó, bosentan được châu Âu (2008), Canada và Mỹ (2009) chấp thuận cho điều trị bệnh nhân PAH,≥12 tuổivà có WHO-FC II.
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lúc bắt đầu vào nghiên cứu
Hình 3: Phần trăm của kháng lực mạch máu phổi sau 6 tháng dùng bosentan và giả dược so với lúc mới vào nghiên cứu
Hiệu quả bosentan trên tỉ lệ sống còn
Để đánh giá hiệu quả của bosentan trên tỉ lệ sống còn, 169 bệnh nhân PAH vô cănngay sau khi hoàn tất trong 2 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược được McLaughlin và cs tuyển vào một nghiên cứu mở nhãn dùng bosentan đơn trị liệuvà khi cần thiết có thể dùng phối hợp thêm thuốc khác, thời gian điều trị kéo dài 36 tháng. Tỉ lệ đơn trị bằng bosentan sau 1 và 2 năm điều trị, là 85% và 70%. Tỉ lệ sống còn sau 1 năm và 2 năm điều trị bằng bosentan tương ứng là 96,4% và 88,5% so với tỉ lệ ước đoán là 69% và 57%.Cho đến nay, vẫn chưa có nghiên cứu có đối chứng với giả dược về hiệu quả của bosentan trên tỉ lệ sống còn.
Hiệu quả và an toàn của bosentan trên bệnh nhi
Thực hiện thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên bệnh nhi PAH gặp rất nhiều khó khăn do: số lượng bệnh nhân ít, không đồng nhất vì là lứa tuổi đang phát triển cả thể chất lẫn tâm thần, các test đánh giá bệnh (như 6MWD, WHO-FC, đánh giá chức năng tim phổi,..) khó thực hiện và có độ tin cậy không cao so với ở người lớn. Do đó chứng cứ hiệu quả của các nhóm th
uốc nói chung và bosentan nói riêng trên nhóm dân số này còn hạn chế, chủ yếu đến từ những nghiên cứu mở nhãn. Tuy nhiên từ kết quả của 2 nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm và mở nhãn BREATHE-3 và FUTURE-1, EMA chấp thuận bosentan (dưới dạng tan trong nước) cho điều trị PAHở trẻ em >2 tuổi vào năm 2009. BREATHE-3 đánh giá dung nạp và an toàn sau 12 tuần điều trị bằng bosentan trên 19 bệnh nhi (<15 tuổi) bị PAH, một số bệnh nhân dùng đồng thời eporostenoltruyền TM. Các chỉ số về dược lực học và huyết động học được đánh giá trên tất cả bệnh nhi. Kết quả cho thấy bosentan cải thiện các chỉ số huyết động quan trọng và mức tiêu thụ Oxy tối đa (PVO2) cũng như dung nạp tốt (thay đổi mPAP là -8 mmHg; PVR là -300dyne.s/cm5; cả 2 p<0,05).FUTURE-1 đánh giá tính an toàn và dược lực học của thuốc trên 36 bệnh nhi từ 2-12 tuổi bịPAH vô căn hoặc PAH liên quan di truyền. Kết quả cho thấy bosentan được dung nạp tốt và liều 2mg/kg x 2/ngày có tỉ lệ lợi ích/nguy cơ cao hơn so với liều cao 4 mg x 2/ngày. Về ảnh hưởng bosentan lên sống còn, kết quả từ 1 nghiên cứu hồi cứu tại Anh thực hiện trên 216 bệnh nhi bịPAH vô căn hoặc PAH do nguyên nhân khác cho thấy tỉ lệ sống còn ở nhóm dùng bosentan đơn trị liệu tương đương với nhóm dùng epoprostenol đơn trị. Thêm vào đó nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy điều trị bosentan lâu dài làm cải thiện chức năng và huyết động cũng như an toàntrên bệnh nhi PAH.
Liều dùng và cách dùng
Từ những nghiên cứu lâm sàng trên, liều bosentan được khuyến cáo ở người lớn có cân nặng ≥ 40kg liều khởi đầu 62,5mg x 2/ngày trong 4 tuần, sau đó tăng lên liều đích là 125mg x 2/ngày và duy trì lâu dài. Đối với bệnh nhân ≥12 tuổi và <40kg được khuyến cáo dùng liều khởi đầu và liều đích như nhau là 62,5 mgx 2/ngày. Đối với trẻ em, liều khởi đầu 1 mg/kg x 2/ngày sau đó tăng lên liều đích 2 mg x 2/ngày hoặc liều đích 31,25 mg x 2/ngày đối với trẻ có cân nặng 10- 20 kg, 62,5 mg x 2/ngày đối với trẻ 20-40 kg, 125 mg x 2/ngày đối với trẻ > 40 kg, 1/2 liều đích được dùng trong 4 tuần khởi đầu điều trị. Hiện tại nhiều trung tâm điều trị PAH ở Nhật chỉ dùng liều khởi đầu trong 1 tuần, sau đó nếu không thấy tác dụng phụ, sẽ tăng lên liều đích. Men gan được khuyến cáo kiểm tra trước khi bắt đầu điều trị, sau điều trị 1 tháng và lặp lại mỗi tháng.Tránh sử dụng bosentan trên những bệnh nhân có men gan tăng hơn 3 lần mức trên giới hạn bình thường. Nồng độ hemoglobin và hematocrit nên được kiểm tra sau 1 tháng điều trị và theosau mỗi 3 tháng. Đối với phụ nữ trong lứa tuổi sinh nở phải được làm test thử thai trước khi dùng và mỗi tháng trong quá trình điều trị đồng thời phải dùng 2 biện pháp ngừa thai khác nhau ngoại trừ triệt sản và đặt dụng cụ tránh thai.
Theo timmachhoc.vn
PK ĐỨC TÍN
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389