Một trong những hạn chế quan trọng của clopidogrel là mức độ đáp ứng rất thay đổi của bệnh nhân với thuốc.
Serebruany và cộng sự khảo sát đáp ứng của 544 người (gồm 94 người tình nguyện khỏe mạnh, 405 người sau đặt Stent mạch vành, 25 người suy tim và 20 người sau đột quị) với clopidogrel. Tiểu cầu lấy từ mẫu máu của bệnh nhân được hoạt hóa với 5 mmol adenosine diphosphate (ADP) và sự kết tập tiểu cầu được khảo sát bằng máy Chronolog Lumi-Aggregometer (model 560-Ca, Chronolog Corp). Khảo sát được làm 2 lần, một lần trước khi bắt đầu uống clopidogrel và một lần 3-4 giờ sau khi uống liều nạp 300 mg clopidogrel hoặc (nếu không dùng liều nạp) ít nhất 5 ngày sau khi bắt đầu clopidogrel. Kết quả cho thấy thay đổi của kết tập tiểu cầu (sau khi dùng clopidogrel so với ban đầu) trung bình là 41.9% với độ lệch chuẩn là 20.8%. Biểu đồ thay đổi kết tập tiểu cầu có dạng phân phối bình thường (hình 1). Có 23 người (4.2%) có thay đổi mức kết tập tiểu cầu cao hơn 2 độ lệch chuẩn so với trung bình, những người này được xếp vào nhóm đáp ứng quá mức (hyperresponder) với clopidogrel. Có 26 người (4.8%) có thay đổi mức kết tập tiểu cầu thấp hơn 2 độ lệch chuẩn so với trung bình, những người này được xếp vào nhóm đáp ứng kém (hyporesponder) với clopidogrel. Điều các nhà nghiên cứu e ngại là với cùng một liều dùng thông thường, những người đáp ứng quá mức với clopidogrel có thể bị chảy máu và ngược lại những người đáp ứng kém với clopidogrel có thể bị biến cố huyết khối.
Hình 1: Phân phối của thay đổi độ kết tập tiểu cầu sau khi uống clopidogrel ở 544 người.
Trên thực tế, đáp ứng quá mức với clopidogrel không phải là vấn đề quan trọng vì chảy máu liên quan với hiện tượng này tương đối hiếm gặp. Nhưng ngược lại, đáp ứng kém với clopidogrel là một vấn đề lớn đối với thực hành lâm sàng. Kể từ năm 2008, y giới bắt đầu quan tâm nhiều đến vấn đề đáp ứng kém với clopidogrel, mà một số tác giả gọi là đề kháng clopidogrel (clopidogrel resistance). Trước đây có một số giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố: các yếu tố lâm sàng (tuân trị kém, dùng liều không đủ, thuốc hấp thu kém, tương tác thuốc do tác động trên hệ CYP 3A4), các yếu tố di truyền (sự đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GPIIIa) và các yếu tố tế bào (tăng nhanh luân chuyển tiểu cầu, giảm hoạt tính CYP3A, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP, tăng hoạt hóa tiểu cầu qua các đường P2Y12, P2Y1 và các đường không phụ thuộc P2Y như collagen, epinephrine, TXA2 và thrombin). Tuy nhiên hiện nay có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu. Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu là CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn so với người không mang gen này.
Nghiên cứu đầu tiên chứng minh vai trò cực kỳ quan trọng của kiểu gen CYP2C19 trong đáp ứng với clopidogrel được thực hiện bởi một nhóm tác giả Pháp đứng đầu là Collet và Montalescot. Nhóm tác giả này theo dõi 259 bệnh nhân dưới 45 tuổi đã từng bị NMCT và được điều trị bằng clopidogrel ít nhất một tháng. Có 73 bệnh nhân mang gen allele CYP2C19*2 và 186 bệnh nhân không mang gen này. Kết quả theo dõi cho thấy so với bệnh nhân không mang gen CYP2C19*2, bệnh nhân mang gen này có tần suất tử vong, NMCT tái phát hoặc tái tưới máu mạch vành khẩn và tần suất huyết khối tắc Stent cao hơn có ý nghĩa thống kê. Phân tích đa biến cho thấy sự hiện diện gen allele CYP2C19*2 là yếu tố duy nhất dự báo một cách độc lập các biến cố tim mạch nặng (HR = 4.04; KTC 95% 1.81-9.02; P = 0.0006). Nghiên cứu thứ hai chứng tỏ tầm quan trọng của kiểu gen CYP2C19 được thực hiện bởi một nhóm tác giả Hoa Kỳ đứng đầu là Mega và Sabatine. Nghiên cứu này gồm hai phần. Trong phần đầu các tác giả tìm hiểu mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa enzym CYP với nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và mức ức chế tiểu cầu bởi clopidogrel ở 162 người tình nguyện khỏe mạnh. Trong phần thứ hai, các tác giả khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen mã hóa CYP với tần suất các biến cố tim mạch nặng (tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT, đột quị) ở 1477 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham gia thử nghiệm lâm sàng TRITON-TIMI (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel – Thrombolysis in Myocardial infarction – 38) được điều trị bằng clopidogrel. Kết quả phần đầu cho thấy so với những người không mang gen allele CYP2C19*2, những người mang gen này (chiếm tỉ lệ 30%) có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn 32.4% (p < 0.001) và mức ức chế tiểu cầu tối đa thấp hơn 9% (p < 0.001). Ở phần sau, các tác giả nhận thấy trong số những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tham gia TRITON-TIMI được điều trị bằng clopidogrel, những người mang gen allele CYP2C19*2 có tần suất các biến cố tim mạch nặng cao hơn so với những người không mang gen này (12.1% so với 8.0%, p = 0.01). Tần suất huyết khối tắc Stent của người mang gen CYP2C19*2 cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với người không mang gen này (2.6% so với 0.8%, p = 0.02).
Bên cạnh sự đề kháng clopidogrel liên quan với gen allele CYP2C19*2 còn có sự đề kháng clopidogrel do tương tác với thuốc ức chế bơm proton. Vấn đề này bắt đầu được y giới quan tâm khi kết quả của nghiên cứu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) được công bố năm 2008. Trong OCLA, 124 bệnh nhân đã được đặt Stent động mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin – clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngày hoặc placebo trong 7 ngày. Sau 7 ngày mức độ ức chế tiểu cầu của bệnh nhân được đánh giá bằng phương pháp VASP (Phương pháp VASP – vasodilator-stimulated phosphoprotein – đo mức đối kháng thụ thể P2Y12 trong máu toàn phần). Kết quả OCLA cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo. Hiện tượng này được giải thích là do omeprazole ức chế enzym CYP2C19 và gây cản trở sự chuyển clopidogrel thành dạng có hoạt tính. Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này vẫn chưa được xác định rõ vì trong nghiên cứu COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) thực hiện trên 3761 bệnh nhân đang dùng phối hợp aspirin – clopidogrel (sau hội chứng mạch vành cấp hoặc đặt stent động mạch vành), việc dùng omeprazole 20 mg/ngày không tăng tần suất các biến cố tim mạch nặng (tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT không tử vong, tái tưới máu mạch vành hoặc đột quị). Mặc dù vậy, trong thông cáo mới nhất Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) vẫn khuyên không dùng clopidogrel chung với omeprazole để tránh tương tác thuốc gây giảm hiệu lực ức chế tiểu cầu.
Clopidogrel còn có một hạn chế quan trọng là ức chế tiểu cầu không hồi phục. Nếu cần thực hiện một phẫu thuật lớn cho bệnh nhân đang uống clopidogrel, phải chờ 5-7 ngày sau khi ngưng thuốc để mổ an toàn (Đây là khoảng thời gian cần để các tiểu cầu bị ức chế không hồi phục bởi clopidogrel được thay thế bởi một số lượng tiểu cầu mới đủ cho chức năng cầm máu). Trong trường hợp phải mổ lớn khẩn cho một bệnh nhân đang uống clopidogrel, ê-kíp gây mê hồi sức phải lường trước khả năng chảy máu nặng chu phẫu và chuẩn bị đầy đủ các chế phẩm máu (khối hồng cầu, tiểu cầu đậm đặc, huyết tương tươi) để truyền cho bệnh nhân.
Theo tapchi TMHVN
PK ĐỨC TÍN
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389