Để tối ưu hóa liệu pháp kháng tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm theo hai con đường, một là cải tiến phác đồ dùng clopidogrel và hai là dùng thuốc ức chế P2Y12 khác ngoài clopidogrel.
1) Điều chỉnh liệu pháp kháng tiểu cầu dựa trên test nhanh đánh giá chức năng tiểu cầu: Một nhóm nhà nghiên cứu Pháp, đứng đầu là Collet và Montalescot, tiến hành một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên xác định lợi ích của test nhanh đánh giá chức năng tiểu cầu (test VerifyNow của Accumetrics) trong việc điều chỉnh liệu pháp kháng tiểu cầu ở 2440 bệnh nhân được lên chương trình đặt stent động mạch vành có phủ thuốc. Trong thử nghiệm lâm sàng mang tên ARCTIC (Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after Stenting) này, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng phác đồ kháng tiểu cầu qui ước hoặc nhóm được điều chỉnh liệu pháp kháng tiểu cầu dựa vào kết quả của test nhanh (nếu phản ứng tính của tiểu cầu với clopidogrel còn cao, bệnh nhân được dùng thêm một liều nạp clopidogrel 600 mg và được truyền tĩnh mạch thuốc ức chế GP IIb/IIIa). Kết quả ARCTIC cho thấy tần suất các biến cố tim mạch nặng (tử vong, NMCT, huyết khối Stent, đột quị hoặc tái tưới máu cấp) sau 1 năm của hai nhóm không khác biệt (31.1% so với 34.6%; P = 0.10). Sau khi kết quả ARCTIC được công bố, các nhà nghiên cứu đã từ bỏ hướng “cá nhân hóa” liệu pháp clopidogrel.
2) Tăng liều clopidogrel: Tăng liều clopidogrel và aspirin là hướng được đề ra trong nghiên cứu CURRENT-OASIS 7 (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions 7). CURRENT-OASIS 7 là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi có mục tiêu là xác định liều clopidogrel và liều aspirin tối ưu trong điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được lên chương trình chụp mạch vành ± can thiệp mạch vành qua da sớm trong vòng 72 giờ. Nghiên cứu được thiết kế kiểu 2 x 2 nhằm đồng thời so sánh hiệu quả của hai chế độ dùng clopidogrel (liều gấp đôi so với liều chuẩn) và hai chế độ dùng aspirin (liều cao so với liều thấp). Ngay sau khi được thu nhận, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel liều gấp đôi (liều nạp 600 mg ngày 1, sau đó 150 mg/ngày cho đến ngày 7, sau đó duy trì 75 mg/ngày) hoặc liều chuẩn (liều nạp 300 mg ngày 1, sau đó duy trì 75 mg/ngày). Bệnh nhân cũng đồng thời được phân cho dùng aspirin liều cao (300-325 mg/ngày) hoặc aspirin liều thấp (75-100 mg/ngày). Tiêu chí đánh giá chính về mặt hiệu quả là phối hợp các biến cố tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT (hoặc NMCT tái phát) và đột quị sau 30 ngày. Nghiên cứu đã tuyển được 25.086 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (70.8% đau thắt ngực không ổn định hoặc NMCT cấp không ST chênh lên và 29.2% NMCT cấp với ST chênh lên). Có 24.835 người (99%) được chụp mạch vành và 17.263 người (69%) được can thiệp mạch vành qua da. So sánh aspirin liều cao với aspirin liều thấp cho thấy hai liều có hiệu quả và tính an toàn tương đương (Tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính và tần suất chảy máu của 2 hai nhóm không khác biệt). So sánh clopidogrel liều gấp đôi với clopidogrel liều chuẩn cho thấy hai liều có hiệu quả tương đương (tần suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính của nhóm liều gấp đôi là 4.2% và của nhóm liều chuẩn là 4.4%; P = 0.30). Tần suất chảy máu nặng của nhóm clopidogrel liều gấp đôi cao hơn so với nhóm liều chuẩn (2.5% so với 2.0%; P = 0.01).
Phân tích riêng trên những người được can thiệp mạch vành qua da cho thấy clopidogrel liều gấp đôi giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (3.9% so với 4.5%; P = 0.04) và cũng giảm có ý nghĩa huyết khối stent (1.6% so với 2.3%; P = 0.001).18 Dựa vào kết quả phân tích dưới nhóm này, hướng dẫn điều trị đau thắt ngực không ổn định/NMCT cấp không ST chênh lên năm 2012 và hướng dẫn điều trị NMCT cấp với ST chênh lên năm 2013 của Trường Môn Tim/Hiệp hội Tim Hoa Kỳ đều khuyến cáo dùng liều nạp clopidogrel 600 mg trước hoặc vào lúc can thiệp mạch vành qua da.
3) Thuốc mới nhóm thienopyridine: Prasugrel là thuốc mới nhất thuộc nhóm thienopyridine. Sau khi vào ống tiêu hóa, prasugrel bị thủy phân nhanh chóng bởi esterase trong ruột và máu thành chất chuyển hóa trung gian. Chất này lại được biến thành chất chuyển hóa có hoạt tính bởi enzym cytochrome P450 (một bước duy nhất chứ không phải hai bước như đối với clopidogrel). Chất chuyển hóa có hoạt tính của prasugrel ức chế không hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu. Nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của prasugrel trong huyết tương đạt đỉnh khoảng 30 phút sau khi uống. Prasugrel không tương tác với các thuốc hoạt hóa hay ức chế hệ cytochrome P450. Do các đặc điểm dược lý này, prasugrel có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn, nhanh hơn và ổn định hơn so với clopidogrel. Trong thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi mang tên TRITON-TIMI thực hiện trên 13 608 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp nguy cơ từ trung bình đến cao được lên chương trình can thiệp mạch vành qua da, prasugrel (liều nạp 60 mg, duy trì 10 mg/ngày) giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng (tử vong do nguyên nhân tim mạch, NMCT không tử vong, đột quị không tử vong) so với clopidogrel (liều nạp 300 mg, duy trì 75 mg/ngày). Mức giảm biến cố tim mạch nặng bởi prasugrel là 19% (P < 0.001). Song ngược lại, prasugrel gây tăng có ý nghĩa tần suất chảy máu nặng (2.4% so với 1.8% ở nhóm clopidogrel; P = 0.03), bao gồm chảy máu đe dọa tính mạng (1.4% so với 0.9% ở nhóm clopidogrel; P = 0.01) và chảy máu gây tử vong (0.4% so với 0.1% ở nhóm clopidogrel; P = 0.002).
4) Thuốc ức chế P2Y12 không thuộc nhóm thienopyridine: Ticagrelor là một thuốc kháng tiểu cầu dùng đường uống không thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế trực tiếp có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu. Một số nghiên cứu hoa tiêu cho thấy ticagrelor ức chế P2Y12 nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn so với clopidogrel. Đây là tiền đề cho việc thực hiện nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) có mục tiêu là xác định liệu ticagrelor có hiệu quả cao hơn clopidogrel trong điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp hay không. PLATO là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn chọn bệnh là hội chứng mạch vành cấp có hoặc không có ST chênh lên với triệu chứng bắt đầu trong vòng 24 giờ trước. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ticagrelor hoặc clopidogrel. Ticagrelor được dùng với liều nạp 180 mg, sau đó duy trì 90 mg x 2/ngày. Bệnh nhân ở nhóm clopidogrel chưa được dùng liều nạp và không có dùng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước được cho dùng liều nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày. Những bệnh nhân khác ở nhóm clopidogrel được tiếp tục liều duy trì 75 mg/ngày. Bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da hơn 24 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng kiểu mù đôi thêm một liều thuốc vào lúc can thiệp: 300 mg clopidogrel hoặc 90 mg ticagrelor. Ở những bệnh nhân được lên chương trình mổ bắc cầu mạch vành, clopidogrel được ngưng 5 ngày và ticagrelor được ngưng 24-72 giờ trước mổ. Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố tử vong do nguyên nhân mạch máu, NMCT và đột quị.
Tổng cộng có 18.624 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu PLATO. Tuổi trung vị của bệnh nhân là 62, nữ chiếm tỉ lệ 28%, tỉ lệ NMCT cấp ST chênh lên, NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định lần lượt là 38%, 43% và 17%. Kết quả của nghiên cứu PLATO cho thấy ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính so với clopidogrel (9.8% so với 11.7%; P < 0.001) (hình 2). Trong các thành phần của tiêu chí đánh giá chính, cả NMCT lẫn tử vong do nguyên nhân mạch máu đều giảm có ý nghĩa ở nhóm ticagrelor. Không những vậy, điều trị bằng ticagrelor còn giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân (4.5% so với 5.9% ở nhóm clopidogrel; P < 0.001) và huyết khối Stent (1.3% so với 1.9% ở nhóm clopidogrel; P = 0.009). Xét về tính an toàn, tần suất chảy máu nặng của hai nhóm không khác biệt (11.6% ở nhóm ticagrelor và 11.2% ở nhóm clopidogrel; P = 0.43). Tần suất chảy máu nặng không liên quan với phẫu thuật bắc cầu mạch vành ở nhóm ticagrelor cao hơn (4.5% so với 3.8% ở nhóm clopidogrel; P = 0.03) và tần suất khó thở ở nhóm ticagrelor cũng cao hơn (13.8% so với 7.8% ở nhóm clopidogrel; P < 0.001).
Phân tích bổ sung số liệu của nghiên cứu PLATO cho thấy lợi ích của ticagrelor được thể hiện rõ nhất khi dùng phối hợp với aspirin liều thấp (≤ 100 mg/ngày). Trên cơ sở đó FDA đã đưa ra cảnh báo liều aspirin trên 100 mg có thể giảm hiệu lực của ticagrelor. Trong nghiên cứu PLATO có 72% bệnh nhân được lên kế hoạch điều trị xâm nhập (chụp mạch vành cản quang với ý định tái tưới máu sau đó) và 28% bệnh nhân được lên kế hoạch điều trị nội khoa bảo tồn. Phân tích số liệu ở hai nhóm đối tượng này cho thấy ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (tử vong do nguyên nhân mạch máu, NMCT, đột quị) bất kể chiến lược điều trị được chọn ban đầu.
Hình 2: Tần suất dồn tử vong do nguyên nhân mạch máu, NMCT hoặc đột quị ở nhóm clopidogrel (đường trên) và nhóm ticagrelor (đường dưới) trong nghiên cứu PLATO.
Theo Tapchi.vnha
PK ĐỨC TÍN
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389