Cấu trúc hóa học và đặc tính dược lý của nebivolol khác biệt với tất cả các thuốc chẹn ß giao cảm trước đây. Phân tử nebivolol bao gồm 4 nguyên tử carbon không đối xứng với 10 dạng đồng phân lập thể khác nhau.
Nebivolol có hai dạng đồng phân quang học d và l với tỉ lệ gần tương đương nhau. Nebivolol được chuyển hóa tại gan. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc có thể đạt tới 96% và thuốc đạt nồng độ hằng định trong huyết tương trong vòng 1 ngày.
Nebivolol có tác dụng ức chế chọn lọc thụ thể ß1 giao cảm rất mạnh và kéo dài. Tác dụng này chủ yếu gây ra bởi đồng phân dạng d. Trong khi đó đồng phân dạng l lại đối kháng với tác dụng giảm co cơ tim của đồng phân d. Tác dụng hạ huyết áp kết hợp của hai dạng đồng phân d và l mạnh hơn đồng phân d đơn độc. Nebivolol được chứng minh chọn lọc trên thụ thể ß1 mạnh hơn 321 lần so với thụ thể ß2, tỉ lệ chọn lọc ß1/ ß2 của nebivolol là cao nhất và gấp 3 lần hơn so với các thuốc chẹn ß khác đang được sử dụng phổ biến hiện nay. Nebivolol không có hoạt tính giao cảm nội tại (ISA). Và điểm đặc biệt là thuốc có khả năng gây giãn mạch bằng cơ chế nội mạc thông qua con đường L-arginine/Nitric oxide.
Nebivolol gắn kết với các thụ thể ß ngay cả ở nồng độ thấp của thuốc, gây ra tác dụng phụ thuộc liều và kéo dài. Nebivolol làm giảm trở kháng mạch ngoại biên và cải thiện thể tích nhát bóp của tim. Trên các nghiên cứu, nebivolol được chứng minh có tác dụng làm giảm tần số tim vừa phải hơn so với atenolol, propranolol và pindolol, giúp cải thiện tốt hơn các thông số về chức năng thất trái so với các thuốc chẹn ß khác.
I.HIỆU QUẢ HẠ HUYẾT ÁP VÀ KHẢ NĂNG DUNG NẠP CỦA NEBIVOLOL
Hiệu quả cũng như tính dung nạp của nebivolol trên các bệnh nhân tăng huyết áp đã được đánh giá qua rất nhiều nghiên cứu lớn tại các nước châu Âu. Các nghiên cứu đã so sánh hiệu quả của nebivolol với giả dược hoặc các nhóm thuốc hạ huyết áp khác. Đối tượng nghiên cứu chủ yếu là các bệnh nhân tăng huyết áp mức độ từ nhẹ đến vừa.
Nebivolol so với giả dược
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, đa trung tâm nhằm đánh giá hiệu quả sau 4 tuần của nebivolol với các liều khác nhau (từ 0.5 đến 10 mg một lần mỗi ngày) trên 509 bệnh nhân tăng huyết áp (HA tâm trương ≥ 95 mmHg). Nebivolol làm giảm có ý nghĩa (và phụ thuộc liều) huyết áp tâm thu và tâm trương so với giả dược. Mức giảm huyết áp tâm trương và huyết áp tâm thu ở nhóm bệnh nhân điều trị với nebivolol ở các mức liều 2.5 mg, 5 mg, 10 mg vào thời điểm nồng độ đáy (trough) của thuốc trong huyết thanh tương ứng là: -7,1 mmHg và -8,6 mmHg, -9.2 mmHg và -9.2 mmHg, -10.2 mmHg và -8.2 mmHg. Tương tự, ở thời điểm nồng độ đỉnh của thuốc (peak), mức giảm huyết áp tâm trương và tâm thu lần lượt là: -8.8 mmHg và -9.2 mmHg, -11.0 mmHg và -12.6 mmHg, -9.8 mmHg và -9.4 mmHg. Một điểm quan trọng khác là không có sự khác biệt về hiệu quả hạ huyết áp của nebivolol trên các bệnh nhân da trắng và người gốc Phi (chiếm 22% số đối tượng nghiên cứu). Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt với nebivolol liều 5 mg mỗi ngày (giảm được huyết áp tâm trương < 90 mmHg hoặc giảm so với mức trước điều trị ≥ 10 mmHg) ở nhóm người da trắng và da màu là 62% và 58%. Nebivolol được dung nạp tốt, tỉ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn là tương đương giữa nhóm điều trị và giả dược. Nebivolol không có tác động lên cân nặng cũng như các thông số xét nghiệm máu cơ bản ở các bệnh nhân trị liệu.
Trên thực tế lâm sàng, hiệu quả và tính dung nạp nebivolol trên bệnh nhân tăng huyết áp cũng được đánh giá đầy đủ qua các nghiên cứu sổ bộ. 6376 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhiều trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu ở Đức đã được điều trị bằng nebivolol (50% là nam giới, tuổi trung bình: 57.6). Trong số này, 55.8% bệnh nhân có bệnh mạch vành, 20.3% có đái tháo đường và 36.5% có rối loạn lipid máu kèm theo. Các bệnh nhân nghiên cứu được điều trị khởi đầu nebivolol với liều 5 mg một lần mỗi ngày. Trong thời gian theo dõi, nebivolol được điều chỉnh liều hoặc được kết hợp thêm thuốc hạ huyết áp khác để đạt được huyết áp mục tiêu. Sau 6 tuần, huyết áp trung bình và huyết áp tâm trương ở các bệnh nhân nghiên cứu đã giảm một cách có ý nghĩa so với trước điều trị, tương ứng với -29 mmHg và -16 mmHg (p<0.001). Nebivolol được dung nạp tốt, tỉ lệ tác dụng phụ rất thấp, khoảng 1.6%. Các triệu chứng như nhịp tim quá chậm, đau đầu, mệt mỏi chỉ thấy ở 0.6%, 0.4% và 0.3%. Bên cạnh đó, sự giảm một cách ý nghĩa nồng độ glucose máu khi đói, cholesterol toàn phần và triglycerides cũng được ghi nhận ở các bệnh nhân điều trị bằng nebivolol (p< 0.001 cho từng chỉ số).
Nebivolol so với các thuốc chẹn ß khác
Nebivolol đã được so sánh với atenolol, metoprolol và bisoprolol.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược được thực hiện trên 364 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa ở các trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu tại Anh quốc. Các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu với số huyết áp tâm trương ≥ 95 mmHg và ≤ 115 mmHg và được ngẫu nhiên điều trị bằng nebivolol 5 mg/ ngày hoặc atenolol 50 mg/ ngày hoặc bằng giả dược. Kết quả sau 1 tháng nghiên cứu cho thấy, cả nebivolol và atenolol đều có khả năng hạ huyết áp một cách ý nghĩa so với giả dược và tương đương nhau. Tuy nhiên, tỉ lệ xuất hiện cảm giác mệt mỏi và suy giảm tình dục cao hơn có ý nghĩa ở nhóm dùng atenolol so với nhóm dùng nebivolol hoặc giả dược.
Nebivolol cũng được so sánh với atenolol trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi và đa trung tâm khác. 205 bệnh nhân nam và nữ, tăng huyết áp mức độ nhẹ đến vừa được ngẫu nhiên điều trị bằng nebivolol (5 mg/ngày) hoặc atenolol (100 mg/ngày) trong 12 tuần liên tiếp. Cả hai thuốc đều cho thấy khả năng hạ huyết áp có ý nghĩa so với trước điều trị (-18.2 mmHg huyết áp tâm thu và -14.0 mmHg huyết áp tâm trương ở nhóm atenolol và -19.1 mmHg huyết áp tâm thu và -14.8 mmHg huyết áp tâm trương ở nhóm nebivolol, p<0.01). Tuy nhiên, tỉ lệ xuất hiện biến cố bất lợi (đánh giá bằng báo cáo tự phát của bệnh nhân và bằng bảng câu hỏi) một lần nữa cho thấy là cao hơn ở nhóm điều trị bằng atenolol.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi quan trọng khác đã so sánh nebivolol 5mg/ ngày và atenolol 100 mg/ ngày không chỉ trên tiêu chí hạ huyết áp mà còn trên các tiêu chí về đánh giá chức năng tim trên siêu âm (phân suất tống máu thất trái EF, thể tích nhát bóp và cung lượng tim). Kết quả nghiên cứu cho thấy tác dụng hạ huyết áp là tương đương giữa hai thuốc, tuy nhiên nebivolol ít làm giảm tần số tim hơn so với atenolol (-7 nhịp/ phút so với -15 nhịp/ phút, p<0.05). Thêm vào đó, nebivolol được chứng minh giúp cải thiện hơn atenolol trên các chỉ số về chức năng tim (p<0.05). Sự khác biệt có thể liên quan đến cơ chế giãn mạch thông qua kích thích giải phóng NO ở các tế bào nội mạc mạch máu chỉ có ở nebivolol và đã mở ra triển vọng về khả năng điều trị các bệnh nhân suy tim của thuốc.
Nebivolol cũng đã được so sánh với metoprolol trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm trên 140 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa (huyết áp tâm trương đo ở tư thế ngồi ≥ 100 mmHg). Các bệnh nhân được điều trị bằng nebivolol (5mg/ngày) hoặc metoprolol (100 mg/ngày). Sau 3 tháng điều trị, mức giảm huyết áp ở nhóm nebivolol là -20 mmHg tâm thu và -17 mmHg tâm trương, tương đương với mức giảm huyết áp ở nhóm metoprolol là -15 mmHg tâm thu và -16 mmHg tâm trương. Tuy nhiên, tỉ lệ tác dụng không mong muốn ở nhóm điều trị bằng nebivolol là 23% thấp hơn ý nghĩa so với ở nhóm metoprolol là 36%, tỉ lệ này ở giai đoạn giả dược trước ngẫu nhiên hóa là 21%.
Đặc biệt, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi khác trên 80 bệnh nhân tăng huyết áp với thời gian theo dõi 1 năm. Các bệnh nhân được điều trị hoặc nebivolol 5 mg hoặc metoprolol 50-100 mg mỗi ngày. Nebivolol và metoprolol được chứng minh khả năng tương đương trong giảm tần số tim, các chỉ số huyết áp động mạch cánh tay. Tuy nhiên, chỉ có nebivolol giúp giảm được ý nghĩa huyết áp động mạch chủ trung tâm (tâm thu, tâm trương và huyết áp hiệu số) và độ dày thành thất trái so với trước điều trị.
Nebivolol so với các nhóm thuốc hạ huyết áp khác
Các nghiên cứu cũng đã so sánh nebivolol với các thuốc hạ huyết áp phổ biến khác như thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin và thuốc chẹn kênh calci.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi so sánh với enalapril trên các bệnh nhân tăng huyết áp, nebivolol đạt hiệu quả cao hơn trên tiêu chí chính là mức giảm huyết áp tâm trương (-12.3 mmHg so với -9.9 mmHg, p=0.009) và đạt tỉ lệ đáp ứng tốt cao hơn (70% so với 55%, p=0.002).
Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả hạ huyết áp bằng phương pháp đo liên tục 24 giờ (Holter) trên 29 bệnh nhân (huyết áp tâm trương đo ở tư thế ngồi từ 95-114 mmHg) được điều trị bằng nebivolol liều từ 2.5 mg đến 10 mg/ ngày hoặc lisinopril liều 10 đến 40 mg/ngày. Kết quả cho thấy, khả năng hạ huyết áp của hai thuốc sau 8 tuần điều trị là tương đương trên các thông số đo huyết áp lưu động. Một nghiên cứu khác cũng so sánh giữa nebivolol và lisinopril trên các bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy hiệu quả hạ huyết áp của hai thuốc là tương đương nhưng tác dụng bất lợi gặp ít hơn ở nhóm nebivolol (14% so với 23%, p<0.05).
So sánh giữa nebivolol với thuốc ức chế thụ thể angiotensin là losartan được tiến hành trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm trên 289 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa điều trị bằng nebivolol 5 mg/ngày hoặc losartan 50 mg/ngày, lợi tiểu thiazid được kết hợp trên những bệnh nhân chưa đạt được huyết áp mục tiêu với đơn trị liệu. Kết quả cho thấy, huyết áp tâm trương, tiêu chí chính, giảm được nhiều hơn ở nhóm nebivolol (-13 mmHg so với -10 mmHg, p<0.05). Cả hai thuốc đều được dung nạp tốt và cải thiện được chất lượng cuộc sống trên các bệnh nhân so với trước điều trị.
Nebivolol liều 5mg/ ngày đã được so sánh với thuốc chẹn kênh calci là nifedipine 20 mg, hai lần mỗi ngày trong một nghiên cứu 12 tuần, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi trên 420 bệnh nhân tăng huyết áp (huyết áp tâm trương ≥ 95 mmHg). Sau 2 tuần đầu tiên, nebivolol được chứng minh giảm được huyết áp tốt hơn so với nifedipine nhưng sau đó, khả năng hạ huyết áp của hai thuốc lại trở về tương đương. Tỉ lệ bỏ thuốc do tác dụng ngoại ý cao hơn có ý nghĩa ở nhóm dùng nifedipine (32/209 bệnh nhân dùng nifedipine so với 7/210 bệnh nhân dùng nebivolol, p<0.001).
Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi trên 168 bệnh nhân tăng huyết áp trên 65 tuổi đã so sánh hiệu quả và tính dung nạp của nebivolol liều 2.5 đến 5 mg mỗi ngày với amlodipine liều 5 đến 10 mg mỗi ngày. Sau 12 tuần điều trị, khả năng hạ huyết áp ở 2 nhóm dùng thuốc là tương đương nhau. Tuy nhiên, tỉ lệ tác dụng ngoại ý bao gồm đau đầu và phù mạch cao hơn ở nhóm dùng amlodipine (30% so với 13%, p=0.036).
Gần đây, vào năm 2008, một phân tích gộp (meta-analysis) được thực hiện trên 12 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nhằm so sánh hiệu quả hạ huyết áp của nebivolol 5 mg mỗi ngày với các thuốc hạ huyết áp khác (9 nghiên cứu), với giả dược (2 nghiên cứu) hoặc với cả hai (1 nghiên cứu). Kết quả cho thấy, nebivolol đem lại hiệu quả hạ huyết áp tương đương hoặc thậm chí tốt hơn các thuốc hoặc kết hợp thuốc khác. Thuốc được dung nạp tương đương với giả dược và tốt hơn so với losartan, một số thuốc chẹn calci và chẹn ß giao cảm khác.
II. HIỆU QUẢ CỦA NEBIVOLOL TRÊN BỆNH NHÂN SUY TIM
Các thử nghiệm về thuốc chẹn ß trên các bệnh nhân suy tim đã đem lại rất nhiều bằng chứng thuyết phục. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây được tiến hành trên những quần thể nghiên cứu chưa thật sự tương ứng với các bệnh nhân suy tim trên thực tế lâm sàng. Chẳng hạn, tuổi trung bình của bệnh nhân suy tim được tuyển vào các nghiên cứu lớn về thuốc chẹn ß là 63 trong khi đó tuổi trung bình của các bệnh nhân được chẩn đoán suy tim mới mắc trên cộng đồng là 75. Thêm vào đó, các nghiên cứu trước đây đã loại trừ những bệnh nhân suy tim có chức năng tống máu thất trái (EF) còn bảo tồn trong khi các bệnh nhân này chiếm 60-70% các đối tượng suy tim trên thực tế. Việc các nghiên cứu về suy tim chỉ được thực hiện trên bệnh nhân có giảm rõ ràng EF có thể dẫn đến sự đánh giá quá mức hiệu quả của thuốc chẹn ß giao cảm… Vì những lý do đó, nghiên cứu “the Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure (SENIORS)” [26] đã được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của nebivolol trên các bệnh nhân suy tim cao tuổi hơn và không chỉ dựa đơn thuần vào phân suất tống máu thất trái (EF).
SENIORS là nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, được tiến hành tại châu Âu. 2128 bệnh nhân ≥ 70 tuổi hoặc có tiền sử suy tim với EF ≤ 35% hoặc có tiền sử nhập viện và được chẩn đoán suy tim trong vòng 12 tháng với chỉ số EF bất kỳ đã được tuyển vào nghiên cứu.Các bệnh nhân (n=1067) được phân ngẫu nhiên điều trị bằng nebivolol liều 2.5 mg một lần mỗi ngày sau đó từ từ tăng liều đến 10 mg một lần mỗi ngày trong vòng 16 tuần đầu tiên hoặc giả dược (n=1061). Các bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình 21 tháng. Các tiêu chí chính của nghiên cứu bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện do nguyên nhân tim mạch.
Tuổi trung bình của các bệnh nhân nghiên cứu là 76.1. 61.6% và 64.7% là nam giới lần lượt trong các nhóm điều trị bằng nebivolol và giả dược. Phân suất tống máu thất trái EF trung bình là 36% và khoảng 64% số bệnh nhân ở cả 2 nhóm có EF ≤ 35%; >80% các bệnh nhân đang được điều trị nền suy tim bằng thuốc ức chế men chuyển và >25% đang được điều trị bằng thuốc lợi tiểu kháng aldosterone. Các biến cố chính xuất hiện ở 31.1% các bệnh nhân điều trị bằng nebivolol so với 35.3% ở nhóm điều trị bằng giả dược, mức giảm nguy cơ tương đối là 14% (p=0.039). Không có ảnh hưởng ý nghĩa của các yếu tố như tuổi, giới, phân suất tống máu EF trước nghiên cứu với hiệu quả của nebivolol trên các tiêu chí chính. Tử vong (do mọi nguyên nhân) ở nhóm nebivolol là 15.8% và ở nhóm giả dược là 18.1% (p=0.21).
Hình 2: Nebivolol giảm được ý nghĩa các biến cố chính trong nghiên cứu SENIORS
Phân tích dưới nhóm bao gồm các bệnh nhân tương tự như trong các nghiên cứu trước đây về thuốc chẹn ß trong suy tim: tuổi <75 với EF ≤35% cho thấy, nebivolol giúp giảm được 27% nguy cơ xuất hiện tiêu chí chính và giảm được 38% tử vong do mọi nguyên nhân, kết quả này tương đương với bisoprolol (CIBIS II), carvedilol (COPERNICUS) và metoprolol CR/XL (MERIT HF). Nebivolol trên các bệnh nhân suy tim được dung nạp tốt với tỉ lệ biến cố ngoại ý tương tự như giả dược.
Như vậy, nebivolol, thuốc chẹn ß giao cảm mới với thuộc tính giãn mạch có hiệu quả và dung nạp tốt trong điều trị suy tim ở các bệnh nhân cao tuổi.
III. KẾT LUẬN
Chẹn ß giao cảm là một nhóm thuốc quan trọng trong điều trị các bệnh lý tim mạch bao gồm tăng huyết áp và suy tim. Tuy nhiên, hiệu quả và tính an toàn trên lâm sàng của các thuốc chẹn ß là rất khác nhau, điều này phụ thuộc vào đặc tính dược lý học của từng thuốc.
Nebivolol là một thuốc chẹn ß giao cảm thế hệ thứ ba có tác dụng ức chế chọn lọc trên thụ thể ß1 cao nhất so với các thuốc chẹn ß giao cảm hiện có khác. Ngoài ra, nebivolol còn có tác dụng giãn mạch thông qua con đường L-arginine/NO. Những thuộc tính độc đáo này làm cho nebivolol có những điểm ưu việt trên hiệu quả huyết động cũng như các tiêu chí lâm sàng. Nebivolol đã được chứng minh khả năng hạ huyết áp tương đương so với các thuốc chẹn ß giao cảm và các nhóm thuốc hạ huyết áp khác. Qua nghiên cứu SENIORS, nebivolol được chứng minh giảm được bệnh suất và tử suất trên các bệnh nhân cao tuổi bị suy tim mạn tính.
Nebivolol được dung nạp tốt trên các bệnh nhân, không gây ảnh hưởng bất lợi trên chuyển hóa glucose và lipid. Rất ít gây ra các tác dụng phụ thường thấy ở nhóm chẹn ß như: co thắt phế quản, nhịp tim quá chậm, mệt mỏi kéo dài và rối loạn chức năng tình dục.
Theo tapchi.vnha
PK ĐỨC TÍN
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389