CHUYỂN HÓA TY THỂ TRONG ĐIỀU KIỆN BÌNH THƯỜNG
Hoạt động co bóp của cơ tim tiêu thụ adenosine triphosphate (ATP) một cách liên tục với vận tốc rất cao, điều được đảm bảo trong điều kiện bình thường bởi lưu lượng tưới máu mạch vành đầy đủ nhằm phục vụ cho sự oxy hóa nhiên liệu carbon và tái tổng hợp ATP qua đường hiếu khí trong các ty thể.
Bình thường, khoảng 97% ATP được tổng hợp trong tim từ sự oxy hóa acid béo và pyruvate trong ty thể. 60% phân giải ATP được dùng cho hoạt động co sợi cơ tim và 40% còn lại được dùng cho hoạt động của các bơm ion (chủ yếu là bơm Ca2+-ATPase cần cho sự thư giãn tâm trương và cả bơm trao đổi Na+-K+).
Cơ chất chính của quá trình tổng hợp năng lượng cho hoạt động cơ tim là các acid béo chuỗi dài, chủ yếu là oleate và palmitate, các acid béo này cung cấp 60% đến 80% cơ chất cho sự tổng hợp ATP.3 Tác nhân điều hòa sự oxy hóa acid béo trong cơ tim là nồng độ acid béo tự do trong huyết tương máu động mạch, nồng độ này càng cao thì sự bắt giữ và oxy hóa acid béo ở cơ tim càng tăng. Bình thường, nồng độ acid béo tự do tăng ở trạng thái đói và giảm nhanh khi có phóng thích insulin sau ăn. Nồng độ acid béo tự do cũng tăng trong nhồi máu cơ tim cấp, sau mổ tim và khi có hoạt hóa hệ giao cảm. Trong tế bào chất, acid béo chuỗi dài được ester hóa thành acyl-CoA. Acyl-CoA được chuyển thành acylcarnitine bởi enzyme carnitine palmityl transferase I (CPT-I) để đi vào ty thể và trong ty thể acylcarnitine lại được chuyển ngược thành acyl-CoA. Trong ty thể xảy ra hiện tượng b-oxy hóa acyl-CoA để tạo acetyl-CoA và đồng thời sinh ra nicotinamide adenine dinucleotide (NADH). Acetyl-CoA được sử dụng trong chu trình Krebs để tổng hợp ATP, còn NADH có tác dụng điều hòa oxy hóa glucose trong cơ tim.
Oxy hóa carbohydrate (lactate và glucose) chiếm 20% đến 40% năng lượng cần thiết cho sự tổng hợp ATP trong điều kiện bình thường. Oxy hóa glucose và lactate tạo ra pyruvate trong tế bào chất. Trong cơ tim khỏe mạnh, sự tổng hợp pyruvate từ 2 nguồn oxy hóa glucose và oxy hóa lactate là ngang nhau. Cơ tim khỏe mạnh tiêu thụ lactate mạnh khi có gắng sức thể lực hoặc kích hoạt hệ giao cảm. Trong chất nền của ty thể, pyruvate được oxy hóa bởi phức hợp pyruvate dehydrogenase (PDH) tạo ra acetyl-CoA. PDH bị bất hoạt qua đường phosphoryl hóa bởi PDH kinase và được hoạt hóa qua đường khử phosphoryl bởi PDH phosphatase. Khi sự oxy hóa acid béo tăng, tỉ lệ NADH/NAD+ trong ty thể tăng gây hoạt hóa PDH kinase và ức chế phức hợp PDH dẫn đến ức chế oxy hóa pyruvate (hình 1).
Hình 1: Sự b-oxy hóa acid béo (fatty acid beta oxidation) gây ức chế pyruvate dehydrogenase dẫn đến ức chế oxy hóa pyruvate.
CHUYỂN HÓA TY THỂ TRONG ĐIỀU KIỆN THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM
Thiếu máu cục bộ cơ tim gây trở ngại lớn cho hệ thống tổng hợp ATP trong tế bào: Sự cung cấp oxy không đủ để duy trì vận tốc tái tổng hợp ATP bình thường, lượng ATP trong tế bào giảm, đồng thời lượng ADP, phosphate vô cơ và adenosine tăng lên. Nhìn trên khía cạnh sinh hóa, hệ quả chính của thiếu máu cục bộ là sự giảm tổng hợp ATP từ phosphoryl-oxy hóa trong ty thể do thiếu cung cấp oxy. Giảm tổng hợp ATP theo đường hiếu khí dẫn đến giảm phân giải ATP cần thiết cho chức năng co cơ tim và hoạt động của bơm Ca2+của mạng lưới nội cơ tương. Giảm tỉ lệ ATP/ADP và tăng AMP vòng (cAMP) cùng với tăng phosphate vô cơ và Ca2+ trong tế bào chất kích hoạt ly giải glucose, bắt giữ glucose và phân giải glycogen. Các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm cho thấy trong điều kiện thiếu máu cục bộ cơ tim, acid béo trở thành nhiên liệu chính. Như đã đề cập ở trên, oxy hóa acid béo ức chế oxy hóa pyruvate. Như vậy, khi có thiếu máu cục bộ cơ tim, pyruvate sinh ra từ ly giải glucose không được oxy hóa trong ty thể mà được chuyển thành lactate trong tế bào chất, hệ quả là lactate tích tụ trong mô và pH nội bào giảm. Giảm pH nội bào ức chế khả năng của cơ tim duy trì sự hằng định nội môi Ca2+, đồng thời góp phần ức chế khả năng sử dụng năng lượng phóng thích từ phân giải ATP để phục vụ cho hoạt động co cơ tim.
Một chỉ số quan trọng đánh giá hiệu năng của việc sử dụng nhiên liệu tổng hợp ATP là tỉ số P/O. Tỉ số P/O được định nghĩa là số phân tử ATP sinh ra từ một phân tử oxy được khử bởi chuỗi vận chuyển electron trong ty thể. Tỉ số P/O của acid béo thấp hơn so với tỉ số P/O của glucose, có nghĩa là acid béo có hiệu năng thấp hơn glucose như là một nhiên liệu tổng hợp ATP trong tế bào. Điều này giải thích vì sao hậu quả của thiếu cung cấp oxy trở nên trầm trọng hơn khi trong điều kiện thiếu máu cục bộ cơ tim quá trình oxy hóa glucose ở ty thể gần như bị triệt tiêu bởi sự tăng b-oxy hóa các acid béo.
CHỐNG THIẾU MÁU CỤC BỘ QUA ỨC CHẾ OXY HÓA ACID BÉO TRONG CƠ TIM
Xét trên khía cạnh sinh hóa, ức chế oxy hóa acid béo trong cơ tim có lợi trong tình trạng thiếu máu cục bộ vì sẽ giúp phục hồi oxy hóa carbohydrate (có tỉ số P/O cao hơn) và giảm sự tích tụ lactate trong mô. Có thể ức chế oxy hóa acid béo trong cơ tim ở 3 mức: mức thứ nhất là giảm lượng acid béo vận chuyển đến cơ tim bằng cách giảm nồng độ acid béo tự do lưu hành, mức thứ hai ức chế CPT-I để ngăn vận chuyển acid béo từ tế bào chất vào ty thể và mức thứ ba là ức chế quá trình b-oxy hóa acid béo trong ty thể (hình 2).
Có 2 liệu pháp giúp giảm nồng độ acid béo tự do lưu hành là chẹn thụ thể bvà glucose-insulin-kali (GIK). Từ lâu các thuốc chẹn bđã được dùng điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ dựa vào tác dụng giảm co bóp cơ tim và giảm tần số tim, qua đó giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Thuốc chẹn bgiảm trương lực giao cảm nên cũng giảm nồng độ acid béo tự do lưu hành. Nghiên cứu của các tác giả Igarashi và Wallhaus cho thấy thuốc chẹn bcarvedilol giảm hơn 50% sự bắt giữ acid béo tự do trong cơ tim. Insulin cũng giảm nồng độ acid béo lưu hành, nhưng insulin gây hạ đường huyết và hạ kali/máu nên được dùng chung với glucose và kali truyền tĩnh mạch, gọi là liệu pháp GIK. Về mặt lý thuyết, liệu pháp GIK hấp dẫn vì rẻ tiền và tương đối dễ thực hiện. Tuy nhiên các thử nghiệm lâm sàng với GIK trong nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp cho kết quả không như mong đợi. Nếu như trong nghiên cứu DIGAMI thực hiện trên bệnh nhân NMCT cấp có đái tháo đường, liệu pháp GIK giảm tử vong sau 1 năm, trong nghiên cứu DIGAMI 2 cũng thực hiện trên những đối tượng này nhưng có cỡ mẫu lớn hơn, liệu pháp GIK không giảm tử vong lẫn biến cố tim mạch nặng. Nghiên cứu CREATE-ECLA với cỡ mẫu rất lớn (n = 20.201) thực hiện trên bệnh nhân NMCT cấp với ST chênh lên trong 12 giờ đầu cho thấy liệu pháp GIK hoàn toàn không có ảnh hưởng gì trên tử vong và biến chứng của NMCT (ngưng tim, choáng tim, tái NMCT).
Một số hoạt chất có tác dụng ức chế CPT-I và ngăn vận chuyển acid béo vào ty thể: etomoxir, oxfenicin và perhexiline. Các hoạt chất này chưa được nghiên cứu nhiều trên lâm sàng, hơn nữa độc tính của chúng làm hạn chế việc áp dụng vào điều trị (etomoxir có độc tính trên gan, perhexiline có độc tính trên gan và thần kinh).
Trên thực tế, ức chế b-oxy hóa acid béo trong ty thể là biện pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong thực hành điều trị bệnh tim thiếu máu cục bộ. Có 2 thuốc ức chế trực tiếp các enzyme cần thiết cho quá trình b-oxy hóa acid béo trong ty thể là trimetazidine (ức chế enzyme 3-ketoacyl-coA thiolase – 3-KAT) và ranolazine. Ranolazine chỉ lưu hành ở Bắc Mỹ và chưa có mặt ở Việt Nam nên trong phạm vi bài này chỉ đề cập đến trimetazidine.
Hình 2: Cơ chế tác dụng của các thuốc ức chế oxy hóa acid béo trong cơ tim: Ngăn vận chuyển acid béo vào ty thể qua ức chế CPT-I và ức chế quá trình b-oxy hóa acid béo trong ty thể.
Theo timmachhoc.vn
PK Đức Tín
Tin tức liên quan
Điện thoại bàn: (028) 3981 2678
Di động: 0903 839 878 - 0909 384 389